医療一般論 - 薬剤師勉強Wiki～薬の回覧板～

ガイドラインや本などの抜粋。勉強用。

パーキンソン病

参考文献
「パーキンソン病診療ガイドライン2018」

「Mindsガイドラインライブラリ　パーキンソン病　Minds版やさしい解説」より抜粋。

パーキンソン病概要

パーキンソン病は黒質のドパミン神経細胞が比較的選択的に障害されることで発症し，運動緩慢，振戦，筋強剛を中心とした運動症状が前景となる神経変性疾患である．また，黒質のドパミン神経細胞以外にも全身の自律神経，青斑核のノルアドレナリン神経細胞，縫線核のセロトニン神経細胞，マイネルト基底核のコリン作動性神経なども変性するため，運動症状のみならず，多彩な自律神経症状，うつ症状，睡眠障害に伴うさまざまな症状，認知症などの非運動症状も高頻度に合併する多系統変性疾患であり，かつ全身疾患である．
発症原因は不明であるが，遺伝因子ならびに環境因子の関与が重要であることが知られている．

現在，パーキンソン病の進行を抑制する神経保護治療はなく，対症療法が中心である．対症療法にはL-ドパ，ドパミンアゴニストを中心とする薬物療法，脳深部刺激療法を中心とする手術療法，カウンセリング，リハビリテーションなどの非薬物療法など多くの選択肢が存在するため，治療の選択肢は複雑化しており，しばしば複数の治療法を組み合わせることが不可欠になっている．

＜中枢神経系に関わる脳部位＞
大脳-前脳基底部（マイネルト基底核コリン作動性神経）・大脳基底核（黒質-線条体ドパミン神経細胞、淡蒼球、視床下核）
間脳-視床・視床下部
脳幹-中脳・橋（青斑核ノルアドレナリン神経細胞、縫線核セロトニン神経細胞）・延髄（縫線核セロトニン神経細胞）
小脳-

パーキンソン病の診断基準は2種類ある。

・英国ブレインバンク診断基準
・MDS（Move-ment Disorder Society）診断基準

英国ブレインバンク診断基準による診断の陽性的中率は80～90%と報告されている．
MDS（Move-mentDisorderSociety）診断基準は、診断の特異度が90%以上になることを目標とした厳格な診断基準（clinicallyestablishedParkinsonʼsdisease）と感度・特異度の両方が80%以上となることを目標とした実用的な診断基準である。

発症リスクと関連することが確実に証明された環境因子は，今のところないといえる．
パーキンソン病のほとんどは孤発型であるが，5～10%は家族内発症者が存在する遺伝性パーキンソン病が存在する．
パーキンソン病のレヴィ小体形成のメカニズム，ドパミン神経細胞死の機序などであり，現時点でわかっていることは以下の5点に絞ることができる．①ミトコンドリア機能障害，②神経炎症，③蛋白分解系障害，④リソソーム障害，⑤α-シヌクレインの沈着の5要素である．

第一度近親者におけるパーキンソン病の相対リスク比は2.9倍と，近親者にパーキンソン病をもたないケースに比べると高いことが報告されている．きょうだい間で発症している場合の相対リスク比は4.4倍であり，親子間で発症している場合の相対リスク比は2.7倍と高い

パーキンソン病の発症原因についてはいまだ完全に解明されたわけではないが，大きく分けると遺伝因子と環境因子の関与が示唆されている．有病率・罹患率いずれも年齢とともに増大し，80歳以降がピークである．
2012年のNoyceらによる202研究の大規模メタ解析によると，パーキンソン病発症のリスクを増加させる因子は，遺伝的な関与が強く考えられる因子を除くと，関連の強い順に便秘，気分障害，殺虫剤への曝露，頭部外傷の既往，農村生活，βブロッカーの使用，農業従事，井戸水の飲用であった．リスクを低下させる因子は，関連の強い順に喫煙歴，コーヒー摂取，高血圧症，非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用，カルシウム（Ca）チャネルブロッカーの使用，アルコール摂取であった．特に便秘と喫煙歴の有無の2つの因子はパーキンソン病発症のリスクが少なくとも2倍も異なる結果であった．また喫煙に関しては最近の症例対照研究によると，パーキンソン病患者は対照群よりもより容易に禁煙できるらしく，これは前駆症状期のパーキンソン病患者ではニコチンに対する反応性が減少することによる可能性があることが示唆されている．

症例対照研究の結果によると，殺虫剤パラコート（1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridiniumdichloride）と外傷性脳損傷とは協働的にパーキンソン病の発症リスクを増加させる．

1｜運動症状

パーキンソン病の運動症状は，無動（もしくは運動緩慢）を主要症状とし，振戦と（筋）強剛で3大症状とする．姿勢保持障害を加えて4大症状と呼ぶ場合や，前傾姿勢とすくみ現象を加えて6大症状とする場合もある．

1.無動

狭義には運動の減少を無動とし，運動の開始や遂行の遅れを運動緩慢とするが，実地臨床での厳密な区別は困難であり，無動として広義に使用することも多い．
病初期には書字の拙劣さや小字症，箸の使いにくさなど上肢の巧緻運動の障害として現れ，後に歩行，寝返り，着替えなど大きな動作に障害が進展する．不明瞭で声量の低下した発語や瞬目の減少，仮面様顔貌，流涎なども無動の部分症状である．

2.振戦

振戦の多くは4～6Hzの規則的な静止時振戦である．病理学的な裏付けのあるパーキンソン病患者100例の臨床症状を検討した報告によると，振戦を初発症状として発症した者は69%であり，全経過中に振戦を呈したものは75%であった．母指と示指・中指をすり合わせるような動きは，丸薬を丸める動作に喩えと呼ばれている．歩行時によく出現し，精神的緊張や計算負荷などで増強がみられるが，睡眠時には消失する．また手指だけでなく，上肢全体，頸部，顔面，下肢にも認められることがあるが，頸部や頭部の振戦は本態性振戦よりも少ない．
振戦は目立ちやすく心理的な負担を伴いやすいが，筆記や箸を使う場合などには消失・軽減するため，実際のADLには影響が少ないことが多い．

3.（筋）強剛

強剛（筋強剛）は関節を他動的に動かした際，筋トーヌスの亢進により抵抗が増強している状態である．
関節可動域を通じて抵抗がほぼ一定である場合は，鉛管様強剛と表現される．小刻みで規則的なひっかかりを伴う場合を歯車現象と呼び，共存する振戦のためであるとされるが，振戦がなくても歯車様強剛がみられることもある．

4.姿勢保持障害

姿勢保持障害は病初期にみられることはほとんどなく，疾患の進行に従って出現してくる症状で，患者は安定した姿勢を保つことが困難となる．他動的な姿勢の動揺を評価するためにプルテストが汎用され，立位の患者に対して外力を加えると，押された方向に容易に転倒し，特に後方に転倒してしまう現象を後方突進現と呼ぶ．

5.その他

a.姿勢異常
立位静止時あるいは歩行時に体幹を前屈させてしまう姿勢異常がみられ，病期の進行に従って悪化する．体幹は前屈位となるが，頸部は後屈し，顎を突き出し，肘関節と手関節を屈曲させた独特の姿勢となる．

b.すくみ現象
発語や手指のタップ運動，あるいは歩行などにおいて動作速度が加速してしまう加速現象や，動作の開始時や途中で停止してしまうすくみ現象も特徴的であり，特に歩行時にみられる場合はそれぞれ加速歩行，すくみ足と呼び，姿勢保持障害もあわせて歩行時の易転倒性の原因となる．

2｜非運動症状

パーキンソン病の中核症状は運動症状であるが，ほとんどの患者で非運動症状（表1）がみられ，その疾患概念は，多彩な非運動症状を包括し，大きな変貌を遂げた．病理学的にも神経変性は，黒質線条体系のドパミンニューロンを越えて，非ドパミンニューロン系（ノルアドレナリン系，セロトニン系，アセチルコリン系など）へ広がり，非運動症状の出現に関与している．また非運動症状は，パーキンソン病の病期によっても，発症前駆期/発症時にみられるもの，ウェアリングオフに伴って変動を呈するものと，L-ドパ治療に抵抗性のものに大別される．さらに非運動症状の一部は，抗パーキンソン病薬投与に関連して惹起・増悪する点にも十分な注意が必要である．

1.睡眠障害

a.日中過眠excessivedaytimesleepiness（EDS）
EDSは，パーキンソン病罹病期間の長い患者，男性，自律神経障害や認知機能障害のある患者で多く，内服治療（高用量のドパミンアゴニストの内服，L-ドパとドパミンアゴニストの併用）も誘発因子となる．

b.突発的睡眠suddenonsetofsleep（SOOS）
前兆（眠気など）の有無にかかわらず，食事・会話，運転などの活動時に突発性に眠り込む病態である．EDSと同様の因子が関与する．

c.夜間不眠
睡眠障害は多岐にわたり頻度が高い．夜間不眠の症状としては，入眠困難，中途覚醒，早朝覚醒がみられる．

d.レム睡眠行動障害REMsleepbehaviordisorder（RBD）
睡眠随伴症状で，レム期の筋緊張低下の機構が障害され，夢内容に一致した異常行動（夢の行動化）が出現する．RBDはパーキンソン病の発症前/発症初期から出現していることが指摘されている．

e.下肢静止不能症候群（むずむず脚症候群）restlesslegssyndrome
夜間，特に入眠時に下肢の不快感，堪えがたい運動欲求（下肢を静止していると症状は増悪し，運動により改善する）を呈する病態である．

2.精神・認知・行動障害

a.気分障害
うつの頻度は，定義や診断の問題があるが，通常，約4割程度とされ，パーキンソン病の発症前/発症初期からみられる．パーキンソン病では，うつのみならず，アパシー（無感情，意欲の低下），アンヘドニア（快感の消失，喜びが得られるような事柄への興味の減退）や不安なども含め，非常に幅の広い病態が「気分障害」と総称されている．

b.幻覚・妄想
パーキンソン病患者での頻度は，通常，約3～6割程度とされ，「誰かが通ったような気がした」，「床の上のほこりが動いて虫のように見えた」など，軽度の症状から始まり，明瞭な幻視，さらに妄想へと徐々に進行する．

c.行動障害
衝動制御障害（ICD）は男性患者では病的賭博や性欲亢進，女性患者では買いあさり，むちゃ食いとなって出現することが多い．常同反復動作やドパミン調節障害（DDS）も知られる．

d.認知機能障害
パーキンソン病の病初期から遂行機能障害，注意障害，視空間認知障害などを呈する．

3.自律神経障害

a.起立性低血圧

b.排尿障害

c.消化管運動障害
極めて多彩な自律神経症状が出現するが，最も頻度が高いのは便秘である．発症前/発症初期から出現していることも多い．

d.性機能障害
男性患者の勃起障害など，外来診療では顕在化しにくい症状である．

e.発汗障害
発汗過多，発汗低下の両者がみられる．発汗発作は，進行期患者のオフ時や，ジスキネジアが出現しているオン時に出現することが多い．

f.流涎
パーキンソン病の進行に伴い流涎の頻度が上昇する．唾液の嚥下回数の減少，姿勢異常（前傾姿勢や側弯），無動の増悪に伴う開口などが関与している．

4.感覚障害

a.嗅覚障害
パーキンソン病患者の約7～8割に嗅覚障害がみられる．パーキンソン病の診断以前にほぼ完成しており，前駆期prodromalstageに出現する重要な非運動症状で，パーキンソン病病期の進行の影響は受けないと考えられている．多くの患者は嗅覚低下を自覚していない．嗅覚喪失または低下の存在は，MDSの診断基準〔序章1（3頁）参照〕でも支持的基準の1つとして取り上げられた．

b.痛み
パーキンソン病における痛みの頻度は約6～7割とされ，その病因は多彩かつ複数の要因が関与している．多くの症例でL-ドパ治療に伴う運動症状の変動に並行して出現する．

5.その他の非運動症状

a.体重減少
「やせ」（体重減少）は患者からの訴えがあることも多く，その頻度は約5～6割とされる．

b.疲労
約4～6割と高率にみられるが，発症機序はほとんど明らかにされていない．

6.パーキンソン病の発症時/発症前駆期の非運動症状

パーキンソン病の発症初期，さらに運動症状が顕在化する以前（前駆期）から，多彩な非運動症状が出現していることが明らかとなってきた．なかでも高いエビデンスをもつのは．①嗅覚障害，②RBD，③便秘，④気分障害（うつ，不安）の4つである．症状の先行期間leadtimeの検討もなされているが，今後の課題である．

薬物治療

L-ドパ

1.1｜L︲ドパ単剤
L︲ドパは，脳内に入り，芳香族アミノ酸脱炭酸酵素の作用でドパミンに変わり，減少しているドパミンを補い抗パーキンソン病効果を現す．
L︲ドパ単剤を使用した場合，末梢においてもL︲ドパからドパミンへの代謝が行われ，消化器系，循環器系副作用の原因となる
消化器症状が高率にみられるため，L︲ドパ/末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬（DCI）配合剤（以下，L︲ドパ/DCI配合剤）の使用が勧められる．まれに不整脈・動悸など循環器系副作用を起こすこともある．心筋梗塞急性期には使用しないほうがよい．
末梢性副作用や導入に時間がかかるなど問題点が多かったが，脳血液関門を通過しないDCIとの併用により有効性および安全性が高くなった．単剤と配合剤の力価はおおよそ1：5である．

1.2｜L︲ドパ/DCI配合剤
末梢性DCIは，L︲ドパからドパミンへの代謝を阻害するが，血液脳関門を通過しないので，脳内でのドパミンへの代謝は阻害しない．
これが末梢性といわれる理由である．末梢でのドパミンへの代謝が抑制されるため，L︲ドパの必要量が75～80%削減され，また消化器系副作用も激減した．そのため治療の導入は容易になった一方で，ジスキネジアの頻度は増加した．また，L︲ドパ開始後5年以上を経過すると，症状の日内変動が出現しやすくなる．

他剤と比較した短期間（数週程度）の臨床試験結果において，L︲ドパ投与群での有害事象出現率はいずれもより低い結果であり，相対的に安全性は高いと考えられる．一方で，数か月以上の中・長期投与においては，ジスキネジアやウェアリングオフなどの運動合併症がMAOB阻害薬やドパミンアゴニストより誘発されやすいことが改めて明確に示されている．

なお，本邦ではL︲ドパ/カルビドパ（100：10）配合剤とL︲ドパ/ベンセラジド（100：25）配合剤の2種類がある．経験的には両剤の臨床効果には明らかな差はないことが多いが，カルビドパ製剤では，脱炭酸酵素阻害効果が弱く，末梢でのドパミン生成を抑制しきれずに，吐き気，動悸などの副作用が出ることがある．カルビドパ製剤で末梢性副作用が出た場合には，ベンセラジド製剤に変更してみるのも一法である．実際，本邦で，ベンセラジド製剤のほうがL︲ドパの最高血中濃度（Cmax）が高く，吸収量（AUC）が高いという報告もある．

最近報告されたL︲ドパ持続経腸療法は，L︲ドパ経口投与に伴う間欠的なL︲ドパ血中濃度の変動を避けることにより，運動合併症を改善することができることを示した．このことは運動合併症の出現にはL︲ドパの投与そのものよりも，L︲ドパの血中濃度変動が重要であることを示唆しており，L︲ドパのdrug︲deliverysystem（薬物送達システム）を工夫することで十分な症候改善と運動合併症予防の両立を実現できる可能性がある．

1.3｜長時間作用型L︲ドパ/DCI配合剤
L︲ドパの運動症状に対する効果は既に確立しているが，半減期（T1/2）の短さが運動合併症の原因となり，パーキンソン病治療の大きな問題になっている．
海外ではL︲ドパ/DCI配合剤の徐放剤controlled︲release（CR）があるが，これはL︲ドパ濃度の上昇がなだらか〔最高血中濃度到達時間（Tmax）が長い〕なために，患者にとっては効果の発現に時間がかかるので満足度は低く，本邦では開発されていない．

1.4｜L︲ドパ/DCI/COMT阻害薬配合剤
L︲ドパの主な代謝酵素はドパ脱炭酸酵素dopadecarboxylase（DDC）であるが，DCIであるカルビドパやベンセラジドとの配合剤の使用により，副経路であるCOMT系が末梢のドパ代謝に重要な役割を占めるようになった．このCOMT活性を抑制しL︲ドパの血中半減期を延長させることで，ウェアリングオフを改善する目的でCOMT阻害薬（エンタカポン）が開発された．このように，COMT阻害薬はL︲ドパ/DCI配合剤と併用してはじめて効果を出現する薬剤であることから，L︲ドパ/カルビドパ/エンタカポン配合剤（L︲ドパ/DCI/COMT阻害薬配合剤；スタレボ）が開発された．
海外ではL︲ドパ/カルビドパ配合剤は，L︲ドパの25%のカルビドパが含まれるが，本邦では10%である．そのため本邦では海外とは異なりL︲ドパ/DCI/COMT阻害薬配合剤でもDCIはL︲ドパの10%配合となっている．また，スタレボ配合錠L50とL100があるが，L︲ドパ/DCI/COMT阻害薬の配合は，L50は50/5/100，L100は100/10/100であり，いずれの薬剤にもCOMT阻害薬は100mg含まれていることに注意が必要である．
また，本来はL︲ドパ/カルビドパ配合剤100mgとエンタカポン100mgを併用した場合と，スタレボL100を使用した場合は同様であると思われるが，溶出性にやや違いがあり，患者が効果の違いを訴える場合があるので，変更時には注意を要する．

1.5｜空腸投与用L︲ドパ/カルビドパ配合剤（L︲ドパ持続経腸療法）
L︲ドパは半減期が短いことが最大の欠点であり，このことがドパミン神経脱落の進行に伴い出現するウェアリングオフやジスキネジアなどの運動合併症発現の大きな要因となっている．
L︲ドパ持続経腸療法では，通常の経口L︲ドパ配合剤投与に比べて血中L︲ドパ動態の変動が極めて少ないばかりでなく，個体差がかなり小さいことが示された．これは，L︲ドパ経口投与による血中動態の個体差は服薬から小腸上部での吸収まで，つまり嚥下，食道機能，および胃排泄能に大きく依存していることを示唆している．

二重盲検試験の12週間では，経口群ではオフ時間は38%から25%に減少したが，TDを伴うオン時間は16%から15%と不変であった．L︲ドパ持続経腸療法群ではオフ時間は35%から18%に，TDを伴うオン時間は20%から9%に半減した．さらに，オープン試験でもオフ時間は36%から14%に，TDを伴うオン時間は21%から10%に減少し，ジスキネジアのない時間が22%から50%に著増した．

ドパミンアゴニスト

2.1｜ブロモクリプチン
早期単独療法薬としては明らかに有用であるとはいえず，進行期治療薬としては他のドパミンアゴニストに比較して同等か若干劣るものの，臨床的にはおそらく有効であろうと結論される．
安全性に関しては心臓弁膜症の問題が指摘されているため，第1選択薬とはしないと結論される
心臓弁膜症関連問題があり，使用には心エコーなどで定期的な検査が必要である。

2.2｜ペルゴリド
早期単独療法薬としては，運動症状改善効果はL-ドパに比較して有用であるとはいえないものの，運動合併症抑制の点ではL-ドパに比較して有用であるといえる．また進行期の多剤併用療法では，運動症状改善効果，ウェアリングオフ改善効果の点から有用であるといえる．
心臓弁膜症関連問題があり，使用には心エコーなどで定期的な検査が必要である
2011年の麦角系ドパミンアゴニストと心臓弁膜症に関するメタ解析では，ペルゴリドとカベルゴリンが中等度から重度の心臓弁膜症の危険因子であることが指摘されている．
突発的睡眠について，ペルゴリドでは報告の追加はない．アゴニスト共通の副作用として認識する必要があるとされている

2.3｜タリペキソール
早期単独療法，進行期のL-ドパとの併用療法ともに有効である．
L-ドパとの併用療法では重症度の軽い症例について有効性が高く，ウェアリングオフの軽減効果も示されている．
日中過眠以外の副作用は少ない．

2.4｜カベルゴリン
早期の患者に対して単独で用いられた場合，運動症状の改善が得られる．ただし，その効果はL-ドパには劣る．一方で，運動合併症のリスクはL-ドパより低い．
心臓弁膜症を惹起する可能性があるので，ドパミンアゴニストの第1選択薬とはしない．また，突発的睡眠に関する注意も勧告された．

2.5｜プラミペキソール（速放剤，徐放剤）
「パーキンソン病治療ガイドライン2011」から徐放剤が追加され薬剤選択の選択肢が増えたが，有効性と安全面で大幅な変更点はなく，臨床的有用性には変更はない．
運動症状改善効果に対する有効性に関しては，速放剤，徐放剤ともに早期単独療法あるいは進行期L-ドパ併用時にも有用であると結論される．運動合併症に関しても，徐放剤は速放剤と同等のオフ時間の短縮効果とtroublesomedyskinesiaを伴うオン時間を増やすことなくオン時間を増やす効果が期待できる．またうつ合併例ではその気分障害改善に有益である可能性がある．
一方，日中過眠，突発的睡眠，衝動制御障害，強迫性障害，末梢性浮腫の有害事象が速放剤，徐放剤を問わず認められるため，使用する場合にはこれらに注意を要すると結論される．

2.6｜ロピニロール（速放剤，徐放剤）
ロピニロール速放剤の早期の患者に対する対症効果は有効であり，進行期の患者にL-ドパと併用することによってUPDRSpartⅡとpartⅢのスコアを有意に改善し，オフ時間を減らせることが「ガイドライン2011」で確認されている．新たに進行期の患者でロチゴチン貼付剤と同等の運動症状改善を認めた報告があった．
既にL-ドパを服用している患者に追加投与することにより，L-ドパ追加と比較してジスキネジアの発現を有意に抑制する．ロピニロール徐放剤を進行期の患者にL-ドパと併用することにより，オフ時間の短縮，オン時間の延長，日常生活に支障となるジスキネジアtroublesomedyskinesiaを伴わないオン時間の延長，UPDRSpartⅡとpartⅢのスコアの改善，QOLの改善が期待できる．患者によっては夜間症状や睡眠の質の改善も期待できる

2.7｜ロチゴチン
「パーキンソン病治療ガイドライン2011」以降に承認され，治療薬としては初めての貼付剤である．
運動症状改善効果に対する有効性に関しては，早期単独治療あるいは進行期L-ドパ併用時にも有用であると結論される．運動合併症に関しては，オフ時間短縮効果とtroublesomedyskinesiaを伴うオン時間を増やすことなくオン時間を増やす効果が期待できる．これらは他の非麦角系ドパミンアゴニストとの非劣性が証明されている．また起床時の運動症状改善効果に対しても有効である可能性がある．非運動症状に関しては，睡眠障害，痛み，気分障害に対して有効である可能性がある．
一方，日中過眠，突発的睡眠，末梢性浮腫の有害事象が他の非麦角系ドパミンアゴニストと同様に認められるため，使用する場合にはこれらに注意を要すると結論される．

2.8｜アポモルヒネ
アポモルヒネは非選択的なドパミンD1およびD2受容体に作用する非麦角系のドパミンアゴニストである．半減期が短いことから経口薬には不向きであるが，皮下注射として投与することにより速やかに効果を発現し，その作用は強力でL-ドパに比肩しうる．進行期パーキンソン病患者のオフ症状に対するレスキュー治療として使用する．オフの発現時に皮下注射する．導入にあたってはその患者の典型的なオフ時に1回1mgより開始して効果を確認する．十分な効果が得られない場合は1回あたりの用量を1mg単位で増量する（最高用量6mg）．

モノアミン酸化酵素B（MAOB）阻害薬

モノアミン酸化酵素BmonoamineoxidaseB（MAOB）阻害薬は，ドパミンの分解酵素であるMAOBの働きを阻害することによって，脳内のドパミン濃度を上昇させ，パーキンソニズムを改善する．現在世界的に使用されているMAOB阻害薬は，非可逆的選択的にMAOBを阻害するセレギリンとラサギリンである．

3.1｜セレギリン
セレギリンはアンフェタミン骨格構造をもつMAOB阻害薬
MAOB阻害効果は非可逆的なため，最高40日まで効果が持続する．
早期パーキンソン病患者では，セレギリンの単独療法で軽度の運動症状改善効果，L-ドパ開始遅延効果が認められるので，運動症状が軽度の場合には第1選択薬の1つになる．初期からのL-ドパとの併用では，L-ドパ服用量の減量効果はあるが，ウェアリングオフ出現抑制効果はなく，長期継続服用では不随意運動出現頻度は有意に高い．進行期患者では運動症状の変動の改善効果を認める．ジスキネジアを増悪させやすいので，ジスキネジアが既に出現している患者ではセレギリンの併用は避ける．

3.2｜ラサギリン
ラサギリンはアンフェタミン骨格構造をもたないMAOB阻害薬で，セレギリンの5～10倍のMAOB阻害効果を認める．MAOB阻害効果は非可逆的なため，最高40日まで効果が持続する．
早期の運動症状改善から，進行期のウェアリングオフ改善まで有用であると考えられる．進行期の症例では日常生活に支障となるジスキネジアに留意する必要がある．早期パーキンソン病患者に対する運動症状改善効果は，セレギリンとラサギリンで差はないが，オフ時間の短縮にはラサギリンにより高いエビデンスがある．

カテコール-O-メチル基転移酵素（COMT）阻害薬

L-ドパの末梢での代謝を抑制し，その結果，効果持続時間を延長する目的でCOMT阻害薬が開発された．

エンタカポン
エンタカポンは半減期がL-ドパと同様であるため，L-ドパと同時に服用する必要があり，L-ドパ/DCI/COMT阻害薬配合剤が使用可能である．
エンタカポン併用によるジスキネジア発症の予防効果を証明するエビデンスはない．
ウェアリングオフのオン時間の延長効果が期待できる．
L-ドパの増強作用により，ジスキネジア，悪心などが主な副作用である．下痢の頻度がやや高いが，便秘も少なくない．無害であるが，薬物により尿が褐色に変色する．

アマンタジン

アマンタジンは，L-ドパ誘発性ジスキネジアに対して有効である．投与を中止した場合には，その後に現れる高体温症に注意が必要である．高齢者や腎機能低下では脱水などによりミオクローヌスやせん妄を生じることがあるので注意する必要がある．

抗コリン薬

線条体にはコリン系の介在ニューロンがあり，ドパミン受容体をもつシナプス後膜側の細胞の働きを，ムスカリン M 1 受容体を介して活性化する．これら細胞の一部は，パーキンソン病に伴うドパミンの減少で抑制が減り，過活動となっている．抗コリン薬はこの受容体を遮断し，アセチルコリン性介在ニューロンによる刺激を抑制して過活動状態を是正する．
抗コリン薬は早期パーキンソン病の振戦を含めた全般的症状を改善しうる．一方で，認知機能障害，せん妄，幻覚，便秘，排尿障害，口渇，場合によっては転倒などの運動障害を生じることが報告されており，高齢患者や認知機能が低下している患者では使用を控える。

末梢への抗コリン作用（M3受容体遮断）による流涎改善効果も検討が期待される．認知症発病誘発の可能性についても検証が必要である．

ドロキシドパ

すくみ足がオフ時に生じている場合は，オフ時間を短縮させるように治療を工夫することを優先し，オン時に生じている場合にはリハビリテーションを行うとともにドロキシドパ（600mg）の使用を考慮する．約20%の患者には中等度以上の有効性が見込まれるが，約半数では無効であったことから，患者により効果が異なる可能性がある．
起立時のふらつき感の改善は本邦の投与量でも症状の改善が期待できる．しかし，起立時の血圧上昇は，海外からのエビデンスであり，本邦とは投与量が異なるため，検証が必要である．
ドロキシドパは末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬decarboxylaseinhibitor（DCI）により中枢神経外においてノルアドレナリンへの変化を阻害されるため，DCI合剤との併用は留意する必要がある．しかし，この影響はカルビドパの1回投与量を200mgまで増量しないと認めないとの報告がある．

ゾニサミド

薬理作用であるが，抗てんかん作用はT型カルシウム（Ca）チャネルの遮断，グルタミン酸放出抑制，GABAA受容体修飾作用，炭酸脱水酵素阻害などによる．抗パーキンソン作用についての機序は十分解明されていない．
運動症状の改善を目指し，それまでの薬物に追加する形で使用する．運動症状全般の改善に加え，オフ時間の短縮が期待できる．運動症状を改善させるが，ジスキネジアや精神症状は悪化させがたい可能性がある．一般の運動症状改善効果とは別に，振戦改善効果が期待できる．

イストラデフィリン

イストラデフィリンは，世界で初めて開発されたパーキンソン病に対する新規作用機序をもつアデノシンA2A受容体拮抗薬である．アデノシンA2A受容体は，生体内物質であるアデノシンに対する受容体の1つで，G蛋白共役型受容体（GPCR）の1つである．脳内では大脳基底核に分布し，運動機能の調節に関与していると考えられている．大脳基底核の中にある神経細胞はアデノシンA2受容体によって興奮的に働き，γ-アミノ酪酸（GABA）による抑制性のシグナルを分泌し，運動機能の増悪を招く．アデノシンA2A受容体を阻害することで興奮していた神経が抑制され，パーキンソン病による運動症状を改善させると考えられている．非ドパミン系の機序により効果を示すためドパミン系薬剤による副作用の問題を回避する選択肢が増えたといえる．
進行期のオフ時間の短縮には有用であるが，早期における治療効果は現時点では報告されていない．

手術療法

近年，パーキンソン病に対しては非可逆的な破壊術より，可逆的な刺激療法が行われることが多い．また近年は，L-ドパ持続経腸療法という，胃瘻を造設して持続的にゲル状のL-ドパ/カルビドパ製剤を投与する方法も行われることがある

Ⅰ．破壊術

視床腹中間核破壊術
薬物療法で改善が不十分なパーキンソン病の振戦に対して有効である．
淡蒼球内節破壊術
薬物療法で改善困難な運動合併症に対して有効である．
視床下核破壊術
薬物療法が困難な運動合併症に対して有効であるが，術後対側の不随意運動が生じる可能性があり，追加の治療が必要となることがある．そのため，他の手術方法が不可能の場合に限り，進行期のパーキンソン病の治療法として適応が検討される．

Ⅱ．脳深部刺激療法deepbrainstimulation（DBS）

視床腹中間核刺激療法
薬物療法で改善が不十分なパーキンソン病の振戦に対して有効であるが，両側刺激療法の場合には構音障害の発現に注意する．
淡蒼球内節刺激療法
薬物療法で改善が不十分なパーキンソン病の運動合併症に対して有効である．合併症の多くは数か月以内に改善する．
視床下核刺激療法
薬物療法で改善が不十分なパーキンソン病の運動合併症および抗パーキンソン薬の減量に対して有効である．構音障害やphonicuencyの低下の発現に注意を要する．うつに対する効果は報告によりまちまちであり，一定したものはない．認知機能への影響に関しても様々な報告があり，結論付けることは難しい．

クリニカルクエスチョン

•早期パーキンソン病を未治療のまま経過観察することのリスクを考慮し，特別の理由がない限りにおいて，診断後できるだけ早期に治療開始することを提案する（　2C　弱い推奨/ エビデンスの質「低」）
•運動障害により生活に支障をきたす場合，早期パーキンソン病の治療は L-ドパで開始することを提案する（　2C　弱い推奨/エビデンスの質「低」）
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病の治療にドパミンアゴニストを加えることを提案する（　2A　弱い推奨/エビデンスの質「高」）．
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において COMT 阻害薬を加えることを提案する（　2B　弱い推奨/エビデンスの質「中」）．
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてMAOB阻害薬を加えることを提案する（　2C　弱い推奨/エビデンスの質「低」）．
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてイストラデフィリンを加えることを提案する（　2C　弱い推奨/エビデンスの質「低」）．
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてゾニサミドを加えることを提案する（　2C　弱い推奨/エビデンスの質「低」）．
•ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において DBS を行うことを提案する（　2C　弱い推奨/エビデンスの質「低」）．

レム睡眠行動障害，嗅覚低下，便秘はパーキンソン病の診断に有用か
•パーキンソニズムを呈する患者にレム睡眠行動障害（RBD）が認められた場合，パーキンソン病の可能性が高い．ただし特異度は高いが，パーキンソン病におけるRBDの頻度は30～50%程度であり，感度は低い．
•嗅覚低下はパーキンソン病患者の90%に認められ，他のパーキンソニズムおよび健常対照と鑑別する感度は高く，特異度も良好である．
•便秘は運動症状の発症前から認められることが多く，パーキンソン病患者で高頻度にみられるため感度は高いが，一般人口での頻度も高く特異度は低い．

MRIはパーキンソン病の診断に有用か
現時点では，パーキンソン病を直接支持する異常所見を画像化するには必ずしも十分ではないが，鑑別疾患の除外のためには有用である．

MIBG心筋シンチグラフィはパーキンソン病の診断に有用か
パーキンソン病と，その他のパーキンソン症候群を鑑別する際の感度，特異度はともに80%以上あり，鑑別診断上有用である

ドパミントランスポーター（DAT）シンチグラフィはパーキンソン病の診断に有用か
パーキンソン病と，本態性振戦や黒質線条体系の変性を伴わないパーキンソン症候群との鑑別に有用である．

脳血流シンチグラフィはパーキンソン病の診断に有用か
パーキンソン病の診断を直接支持する異常所見の感度は必ずしも十分ではないが，鑑別疾患の除外のためには有用である．ただし病期，治療などの影響を受けやすいので，慎重な解釈が必要である．

経頭蓋超音波検査はパーキンソン病の診断に有用か
パーキンソン病と，その他のパーキンソン症候群との鑑別に有用であることが主に欧米から報告されている．しかし，本邦では高齢女性の約半数の中脳描出が困難である．

L︲ドパはドパミン神経の変性を促進するか
•臨床的な用量・用法のL-ドパ投与により，ドパミン系を含む神経細胞の変性が生体内で促進されることを示すエビデンスはない

運動合併症の発現に影響する因子は何か
•運動合併症の発現は，パーキンソン病の発症年齢（若いこと），治療開始時の重症度（高いこと）が強く影響している．
•治療開始薬としてL-ドパを用いないほうが短期的には運動合併症の発現頻度を減らすことができるが，長期的には治療開始薬の違いによる影響は小さい．

パーキンソン病の予後に影響を与える因子は何か
•運動機能や日常生活機能の悪化，あるいは死亡率上昇に共通する因子として，高齢発病，長い罹病期間，診断時の高度運動障害，早期からの認知機能障害がある．
•病型別では運動緩慢，姿勢反射障害，歩行障害優位な患者で進行が早く，振戦優位型は遅い．
•適切な治療はパーキンソン病患者の生命予後，QOLを改善する．

パーキンソニズムを出現・悪化させる薬物は何か
•ドパミン受容体遮断効果をもつ抗精神病薬やスルピリド，ドパミン枯渇薬はパーキンソニズムを出現，悪化させることがある．
•コリンエステラーゼ阻害薬，SSRI，カルシウムチャネル阻害薬などもパーキンソニズムを出現，悪化させることがある．

悪性症候群の予防・治療はどうするか
•悪性症候群は抗パーキンソン病薬の中断で生じるが，脱水，発熱，感染症，顕著なウェアリングオフ，脳深部刺激療法などに関連して惹起されることもある．
•予防には，脱水，抗パーキンソン病薬の中断を避ける．
•治療には早期発見が重要であり，発熱を認めた場合は，これを念頭に置くべきである．•軽症例には十分な飲水，補液・冷却を行う．
•重症例には抗パーキンソン病薬の増量，ダントロレンの点滴を考慮する

外科手術や全身状態の悪化に伴い絶食しなくてはならないときにどう治療するか
•手術・絶食に際しては，神経内科医，外科医，麻酔科医，消化器内科医同士で十分な連携をとる．
•手術前には可能な限り抗パーキンソン病薬を内服継続させ，症状増悪や合併症を予防する．
•経口摂取困難な際には，L-ドパ/DCI配合剤100mgにつきL-ドパ50～100mg程度を静脈内に1～2時間かけて点滴投与する．なお，症例や状況に応じて適宜投与量・投与時間の調整を行う．
•低用量の抗パーキンソン病薬を内服中の症例には，従来薬よりも低いL-ドパ換算用量のロチゴチンへの切り替えを考慮する．アポモルヒネも短時間のレスキューには有用である．

妊娠した場合，抗パーキンソン病薬はどのように調整するか
•妊婦，授乳婦のいずれに対しても，本人の健康を優先し治療を行う．
•パーキンソン病の治療を要する妊婦に対しては，最低限のL-ドパ製剤の使用を考慮する．他の抗パーキンソン病薬については安全という十分なエビデンスがなく，使用に際しては，妊婦に対して禁忌の薬剤も多数あり，十分な注意と確認を要する．また，可能な限り禁忌薬以外の抗パーキンソン病薬による治療を考慮する．
•授乳婦に対しては，授乳を避けるように指導する．

終末期を踏まえた医療およびケアはどうあるべきか
•治療による改善の余地はないか十分検討する．
• QOLを重視した緩和医療が重要となる．
•必要に応じ，胃瘻，気管切開など侵襲的医療を考慮する．
•治療方針決定に際し，患者，家族の意思を尊重する．
•医療従事者は患者，家族の意思形成に必要となる適切な情報を提供する．
•患者，家族を含めた話し合いで，治療方針の決定が困難な場合，多専門職種の医療従事者からなる医療，ケアチームで協議し，医学的妥当性をもとに判断する．

振戦の治療はどうするか
通常のパーキンソン病治療に準じた薬物療法を十分に行い，治療抵抗性かつ生活に支障を来している場合に，改善の程度と満足度を勘案して，抗パーキンソン病薬やその他を併用，あるいは手術療法を考慮する．

peak-doseジスキネジアの治療はどうするか
まずは以下を試みる（優先順位に明らかなエビデンスはなく，症例ごとに検討する）
• L-ドパの1回量を減量して投与回数を増やす．
•併用している場合イストラデフィリン，MAOB阻害薬，エンタカポンを減量中止する．•L-ドパの1日量を減量し，不足分をドパミンアゴニストの追加・増量で補う．
•アマンタジンの投与あるいは増量（本邦では上限は300mg/日）．
•上記を試みても調整が困難な場合はDBS（視床下核刺激術，淡蒼球刺激術）が有効である．両側性の手術はDBSを選択する．DBSを希望しない場合，適応外の場合はL-ドパ持続経腸療法も選択肢となる．

オン/オフの治療はどうするか
•ウェアリングオフとnoon，delayedonに対する治療に準じた対策を試みる．

noon,delayedonの治療はどうするか
L-ドパの空腹時服用，懸濁液服用，1回服用量の増量，L-ドパ持続経腸療法などを考慮する．

operiodジストニアの治療はどうするか
•まずウェアリングオフに対する治療を行い，薬剤調節によってオフ時間を短縮・消失させる．
•早朝のoﬀperiodジストニアに対しては，長時間作用型ドパミンアゴニストを試みるか，起床時に少量のL-ドパを服用する．睡眠前にL-ドパまたはドパミンアゴニストを服用してもよい．
•薬物療法で症状が十分改善しない場合は，ボツリヌス毒素治療や視床下核・淡蒼球内節に対するDBSを考慮する．

すくみ足の治療はどうするか
•ウェアリングオフがない場合のすくみ足や，ウェアリングオフのオフ時に出現するすくみ足の場合は，ウェアリングオフ対策を含めた抗パーキンソン病薬の用量調節を行う．
•ドパミン補充療法に抵抗性のオン時のすくみ足には，外界からの聴覚・視覚キュー刺激を用いることが勧められる．ドロキシドパを用いてもよい

diphasicジスキネジアの治療はどうするか
• diphasicジスキネジアの薬物療法として有効性を明確に示したエビデンスはない．•持続的ドパミン受容体刺激療法に基づく治療理論のもとで，抗パーキンソン病薬の1回内服量や内服回数あるいは持続投与など患者個々に工夫する．
•手術療法では，少なくともSTN-DBSの有効性が期待できる．

姿勢異常の治療はどうするか
体幹屈曲（腰曲がり），斜め徴候，首下がりが，抗パーキンソン病薬などの追加後に発症，増悪した場合は追加薬を止める．これらの症状については，まだ有用な治療のエビデンスは確立してはいないものの，薬物による調整で改善する例があり，調整を試みる

嚥下障害の治療はどうするか
• L-ドパなどの薬物の適正化を考慮する．ウェアリングオフによる場合には，食事のタイミングがオン時間になるように服薬を調整する．
•食形態調整・姿勢調整のほかに，運動低下や廃用の予防を含めて嚥下機能訓練を行う．•嚥下が困難で誤嚥性肺炎の危険が高い場合や食事摂取が十分にできない場合には，胃瘻造
設や声門閉鎖術などの方法も考慮する．

手術療法の適応基準は何か
•薬物療法で改善不十分な運動症状の日内変動とジスキネジアに対して，視床下核脳深部刺激療法（STN-DBS）もしくは淡蒼球内節脳深部刺激療法（GPi-DBS）を考慮する．明らかな認知症が合併している場合は，原則として考慮しない．神経心理学的検討を行い，DBSの導入に伴って認知機能低下が生じるリスクを評価する．
•薬物療法で改善不十分な振戦に対して，視床腹中間核脳深部刺激療法（Vim-DBS）もしくは視床腹中間核破壊術を考慮する．

手術療法を考慮するタイミングはいつか
•視床下核脳深部刺激療法（STN-DBS）の適切なタイミングは，運動症状の日内変動やジスキネジアが薬物療法で改善困難で，かつオン時の運動機能やADLが損なわれていない時期である．若年のほうが効果が高く，高齢では前頭葉機能低下のリスクが大きくなり，QOLの改善が得られづらくなる．運動合併症出現3年以内の早期の導入も症例によっては有効である．顕著なジスキネジアの改善を目的とする場合には，オン時のADLが損なわれていても考慮されることがある．
•淡蒼球内節刺激療法（GPi-DBS）のタイミングも，STN-DBSに準じて考慮される．•視床腹中間核脳深部刺激療法（Vim-DBS）もしくは視床腹中間核破壊術については，特に
適したタイミングはない

視床下核脳深部刺激療法（STN︲DBS）と淡蒼球内節脳深部刺激療法（GPi︲DBS）の使い分けはどうするか
薬物療法で改善不十分な運動症状の日内変動とジスキネジアに対する手術療法として，まずSTN-DBSの適応について検討する．以下のような理由で，STN-DBSの適応としては適切でないと考えられる場合にGPi-DBSを検討する
•オン時の運動機能やADLが損なわれている
•すくみや姿勢反射障害などの体軸症状が認められる
•抑うつ傾向を認める
•軽度の認知機能障害や遂行機能障害を認める
また，薬剤を減量することなくジスキネジアを改善したい場合にもGPi-DBSを考慮する

運動療法は運動症状改善に有用か
•薬物療法や手術療法とともに運動療法を行うことで運動症状の改善が得られ，有用である．

教育，カウンセリング，食事，サプリメントなどの非薬物療法は症状の進行予防や運動症状改善に有用か
•教育，支援，カウンセリングは患者・家族のQOLの維持・改善に有効である．•将来に希望を与える病気の説明がより良いQOLの維持に関与する．
•サプリメントについては，現時点では明確に有効であるとするデータはない．

非運動症状の治療
日中過眠の治療はどうするか
覚醒障害には，夜間睡眠障害の改善と並行してドパミンアゴニストの減量を試みる．

突発的睡眠の治療はどうするか
•突発的睡眠の有効な治療についてのエビデンスはない．経験的にドパミンアゴニストの使用に伴う突発的睡眠に関しては薬剤の減量および変更が試みられることが多いが，エビデンスは十分ではない．
•突発的睡眠が出現している患者においては，危険を伴う行為や作業を行わせないように注意する．

夜間不眠に対する治療はどうするか
パーキンソン病における夜間不眠に対しては，エスゾピクロン，ロチゴチン，L-ドパ徐放剤（本邦未承認）などの薬物療法，光線療法や認知行動療法などについて考慮してもよいが，いずれの治療もエビデンスは十分でない．特に薬物の長期的使用に伴う効果，安全性についてはほとんど情報がない点に留意する必要がある．

レム睡眠行動障害の治療はどうするか
•パーキンソン病におけるレム睡眠行動障害に対しては，経験的にクロナゼパム（0.5～2.0mg）の投与が有効と考えられており，考慮してもよいが，パーキンソン病における有効性および安全性についてのエビデンスには乏しい点に留意する必要がある．
•また，リバスチグミン（本邦保険適用外）およびメマンチン（本邦保険適用外）の投与も考慮してもよいが，エビデンスは不十分である．

下肢静止不能症候群（むずむず脚症候群）の治療はどうするか
特発性の下肢静止不能症候群（むずむず脚症候群）に関してはドパミンアゴニスト，ガバペンチンエナカルビルの有効性が証明されており，経験的に，パーキンソン病に合併する下肢静止不能症候群においてもこれらの薬剤が使用されることもあるが，パーキンソン病における下肢静止不能症候群合併例の治療に対するエビデンスは不足している

うつ症状の治療はどうするか
•まずはパーキンソン病の運動症状に対する十分な治療を行う．オフ時のうつ症状にはウェアリングオフやオン/オフに対する治療を十分に行う．ドパミンアゴニストを用いて治療を行う際には，プラミペキソールなどの使用を考慮する．
•そのうえでうつ症状の改善が認められない場合，三環系抗うつ薬（TCA：ノルトリプチリン），選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI：パロキセチン），セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI：ベンラファキシン）を試みる．
•認知行動療法を試みてもよい．

不安の治療はどうするか
まずはパーキンソン病の十分な治療を行う．そのうえでも不安の改善が認められない場合，三環系抗うつ薬（TCA：ノルトリプチリン），選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などを試みる．認知行動療法を試みてもよい．

アパシーの治療はどうするか
うつの部分症状として発症したアパシーはうつの治療に準じる．アパシーには，ドパミンアゴニストとコリンエステラーゼ阻害薬の有効性が示されている．

疲労の治療はどうするか
運動症状に関連した身体疲労にはドパミン補充療法の有効性が示されている

幻覚・妄想の治療はどうするか
•幻覚・妄想の病状，日常生活への影響を把握し，生活指導を行う．
•身体疾患などの促進要因の是正を試みる．
•薬物追加後に発症，増悪した場合は追加薬を止める．
•次いでL-ドパ以外の抗パーキンソン病薬を減量・中止する．
•コリンエステラーゼ阻害薬の有効性が示されている．
•緊急の対応が必要な場合には，抗精神病薬を投与する．クエチアピンは抗幻覚・妄想作用が期待され，運動症状を悪化させにくい．

衝動制御障害，ドパミン調節障害の治療はどうするか
ドパミン補充療法薬，特にドパミンアゴニストの減量，変更，中止を考慮する．

認知症が合併した場合の薬物療法はどうするか
• L-ドパ中心の治療を考慮する．
•パーキンソン病における認知症に対しては，コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル，リバスチグミン）を考慮する．
•抗コリン薬の中止を考慮する．
• NMDA受容体拮抗薬（メマンチン）を考慮する．

抗コリン薬はパーキンソン病患者の認知機能を悪化させるか
•抗コリン薬は記憶障害・遂行機能障害を惹起することがあり，その改善には投薬を漸減・中止する（投薬の中止により改善する）．
•抗コリン薬は，認知症のある患者および高齢者では使用を控えたほうがよい

起立性低血圧の治療はどうするか
•薬物療法を開始する前に，患者と家族への日常生活指導を行う．
•抗パーキンソン病薬を含め，起立性低血圧に影響しうる内服中の薬物の見直しを考慮する．
•薬物療法として，ドロキシドパ，ミドドリン，フルドロコルチゾンなどによる治療を考慮する．

排尿障害の治療はどうするか
•過活動膀胱には非薬物療法，ドパミン補充療法を適宜行う．
•過活動膀胱には，膀胱選択性の高い抗コリン薬（ソリフェナシン，トルテロジン，イミダフェナシン，フェソテロジン）を考慮する．
•抗コリン薬の有効性が確認できない場合や副作用のため服用できない過活動膀胱には，ミラベグロンを考慮する．
•排尿困難に関してはアドレナリン遮断薬ウラピジルを用いる．ほかにはタムスロシン，ナフトピジルを考慮してもよい．

便秘の治療はどうするか
•便秘にはまず食物繊維と水分の摂取を行う．身体を動かし，座りがちな生活を避けるように指導する．
•薬物療法としては，酸化マグネシウム，センナ・センノシド，モサプリド，ルビプロストンなどの投与を行う

性機能障害の治療はどうするか
男性パーキンソン病患者の性機能障害には，シルデナフィル（1回の使用量：50～100mg）が有効である可能性が示されており，考慮してもよい．

発汗発作の治療はどうするか
運動症状の変動と関連性がある発汗発作では，まず運動症状の治療を考慮する．つまりオフ時に発汗が多ければオフ時間短縮，ジスキネジア出現時に発汗過多があればジスキネジアに対する治療をそれぞれ行う

痛みの治療はどうするか
•痛みの診断を行い，原因に応じた治療を行う．
•パーキンソン病の運動症状や内服と痛みの関係を調べ，運動症状に対する内服の適正化を行う．
•脳深部刺激療法の痛みに対する有用性も報告されている．
•侵害受容性疼痛には非ステロイド性鎮痛薬など，神経因性疼痛が原因の場合にはプレガバリンなどを考慮する．種々の治療に抵抗性の痛みに対し，脊髄刺激療法が有用であったとする症例報告がある．

磁気刺激，修正型電気痙攣療法は症状改善に有効か
•運動野・補足運動野への経頭蓋磁気刺激は運動症状やうつ症状に有効であることが期待できるが，さらなる検討が必要である．
•修正型電気痙攣療法は一般に重度のうつ病には有効だが，パーキンソン病の運動症状やうつ症状への効果は限定的である

細胞移植は症状改善に有用か
細胞移植によって症状改善効果は期待できるがまだ評価は定まっておらず，適応やジスキネジアなどの副作用についてさらなる検討が必要である．

遺伝子治療は症状改善に有用か
ドパミン合成に必要な酵素遺伝子を被殻に導入する方法では，少数例のオープン試験で運動症状の改善が報告されているが，第Ⅱ/Ⅲ相試験での検証が必要である．

急性・慢性心不全

参考文献
「2021年JCS/JHFSガイドラインフォーカスアップデート版急性・慢性心不全診療」
「日経メディカル　話題の新規心不全治療薬ARNI、日本上陸へ」

心不全概要

心不全とは心臓に器質的および/あるいは機能的異常が生じて心ポンプ機能の代償機転が破綻した結果，呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し，それに伴い運動耐容能が低下する臨床症候群と定義される。心不全による死亡は心疾患の内訳のなかでもっとも死亡数が多い疾患である27)．

ステージCにおける治療には，慢性心不全治療と急性増悪時における急性心不全の両方が含まれる．従来通り，ステージCにおける慢性期治療はLVEFに応じて選択する．
心不全患者の多くはステージCであり，症候が改善してもステージCにとどまるため，急性期から慢性期治療への移行が重要である．
HFrEF治療のもっとも重要な点は，予後改善が示されているACE阻害薬/ARB＋β遮断薬を初回診断時から，忍容性がある限り最大限用いることである．これらにMRAを追加した薬物療法をHFrEFに対する基本治療薬とする。
効果が不十分な場合にはACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替える．また，ACE阻害薬/ARBではなく，ARNIの初期導入も考慮する．
さらに，糖尿病の有無にかかわらず，心不全悪化もしくは心血管死の複合イベント抑制を期待してSGLT2阻害薬の導入も考慮するが，SGLT2阻害薬の心不全治療における位置づけは更なる検証が必要である．

日本においても高い割合でHFpEFの患者が存在し，予後はHFrEFと同等またはそれに準ずるくらい悪いこと，そして今後は超高齢社会においてHFpEFが増加していくことが考えられるので，注意が必要である．

心不全の進展ステージ

現在，心不全の病期の進行についてはACCF/AHAの心不全ステージ分類7)が用いられることが多い．
本ガイドラインでは，心不全の発症・進展を4つのステージに分類しているが，ステージAとBは明らかに心不全ではなく，心不全発症リスクのステージである．このような心不全発症前のリスクであるステージにおける治療を，心不全の治療ガイドラインにあえて含めるのは，その予防がきわめて重要であるからにほかならない．
おおむね年間2回以上の心不全入院を繰り返し，有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらずニューヨーク心臓協会（New York Heart Association; NYHA）心機能分類III度より改善しない患者は「ステージD　治療抵抗性心不全ステージ」と定義され，これらの患者は，補助人工心臓や心臓移植などを含む特別の治療，もしくは終末期ケアが適応になる（図1）22）．

ACCF/AHA ステージ分類のステージCは既往の症状も含んでおり，NYHA心機能分類に照らし合わせると軽症から重症までの症候性心不全が該当することになり，ステージ分類のみでは重症度の評価は困難な場合があることにも留意する必要がある．

「心臓手術なら、東京・杉並のニューハート・ワタナベ国際病院　うっ血性心不全」の「左心不全と右心不全」画像参照

心不全ステージ別の薬物治療

ステージC（心不全ステージ）
NYHA心機能分類II度：ACE阻害薬に加えてβ遮断薬導入を行う．肺うっ血所見や全身浮腫など体液貯留による症状が明らかである場合には，利尿薬を用いる．LVEF＜35％では，MRAを追加する．
NYHA心機能分類III度：NYHA心機能分類II度と同様，ACE阻害薬，β遮断薬，利尿薬を用いる．LVEF＜35％では，MRAを追加する．
NYHA心機能分類IV度：入院とする．カテコラミン，PDEIII阻害薬，利尿薬，カルペリチドなどの非経口投与を行い，状態の安定化を図る．状態の安定化が得られたならACE阻害薬，利尿薬，MRA，ジギタリスなどの経口心不全治療薬への切り替えを行い，さらにβ遮断薬導入を試みる．

ステージD（治療抵抗性心不全ステージ）
体液管理と薬物治療が適正か，もう一度見直す．心臓移植の適応について検討する（XI. 手術療法 3. 心臓移植［p. 102］表70，71 836)，72参照）．
心臓移植や補助人工心臓の適応でない場合は，本人や家族の同意のもとで苦痛の解除を主眼とする緩和ケアを行う（詳細はXIII. 緩和ケア［p. 111］参照）．

HFrEFの治療薬

収縮機能障害による心不全（HFrEF）の原因は，非虚血性の拡張型心筋症といわゆる虚血性心筋症に大別できる．これらの疾患においては交感神経系，レニン･アンジオテンシン･アルドステロン（RAA）系が賦活化され，進行性の左室拡大と収縮性の低下，すなわちリモデリングが生じ，死亡，心不全の悪化などのイベントにつながると考えられている．したがって，このような神経内分泌系を阻害することにより左室リモデリングを抑制し，心不全の予後を改善することが最近の慢性心不全治療の中心となっている．

ACE阻害薬

すべての左室収縮機能低下患者に用いられるべきである．
また高用量と低用量を比較した場合，死亡率には差がないものの，死亡または入院に関しては高用量でより効果が得られるとの ATLAS試験の結果もあることから240)，薬剤の忍容性があるかぎり（咳嗽の有無，血圧，血清クレアチニン値，血清カリウム値のチェック），増量を試みる．

エビデンス

・禁忌を除くすべての患者に対する投与（無症状の患者も含む）
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類I】

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）

ヒトではアンジオテンシンIからIIへの変換のかなりの部分はACE系ではなく，キマーゼ系によるものであると考えられている．
したがって，アンジオテンシンIIの作用をより確実にブロックする薬剤として，ARBが心不全治療に試みられるようになった．
ARBは左室収縮機能低下に基づく慢性心不全患者においてACE阻害薬と同等の心血管イベント抑制効果を有する．
したがってACE阻害薬が忍容性などの点で投与できない場合にはARBを用いるべきである．ただし，腎機能に及ぼす影響や高カリウム血症，低血圧などについてはACE阻害薬と同様の注意が必要である．
ACE阻害薬とARBの併用について付加的な有効性は確認されていない．

エビデンス

・ACE阻害薬に忍容性のない患者に対する投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類I】
・ACE阻害薬との併用
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類II】

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）

LVEF 35％未満の有症状例には，禁忌がないかぎり全例にMRAの投与が推奨される．
しかし，ACE阻害薬あるいはARBとスピロノラクトンの積極的併用により血清カリウムの上昇に伴う死亡，入院などが増加するとの報告がある248)．これら3剤の併用は避けるべきである．
投与を開始するときは，初期用量を12.5 mg/日（エプレレノンの場合は25 mg/日）とすること，カリウム製剤や非ステロイド系抗炎症薬との併用を避けることなどがあげられる．
開始後3日目，1週後，以後3ヵ月後までは毎月血清カリウム値とクレアチニン値を測定することが望ましい．

エビデンス

・ループ利尿薬，ACE阻害薬がすでに投与されているNYHA心機能分類II度以上，LVEF＜35％の患者に対する投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類I】

β遮断薬

有症状の心不全患者のみならず，無症状の左室収縮機能低下患者においてもβ遮断薬導入を試みることがすすめられる．
β遮断薬の効果には用量反応性があるとされる。わが国での観察研究では心臓死はカルベジロール高用量投与群に少なかったと報告されている257)。
β遮断薬開始のタイミングは心不全急性増悪からの回復期で，入院中が望ましい260)．
また，β遮断薬治療中に心不全増悪をきたした場合，強心薬を使用するときには，ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase; PDE）阻害薬が望ましい．
とくにカルベジロール投与中の場合，ドブタミンの使用は血行動態を悪化させることが示されている261)．

エビデンス

・有症状の患者に対する予後の改善を目的とした投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類I】
・無症状の左室収縮機能不全患者に対する投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類II】
・頻脈性心房細動を有する患者へのレートコントロールを目的とした投与
【推奨クラス】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】

利尿薬

＜ループ利尿薬，サイアザイド系利尿薬＞
心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難，浮腫などの症状を軽減するためにもっとも有効な薬剤である．
ループ利尿薬を基本に，ループ利尿薬単独で十分な利尿が得られない場合にはサイアザイド系利尿薬との併用を試みてもよい．
ただしこれらの利尿薬は低カリウム血症，低マグネシウム血症をきたしやすく，ジギタリス中毒を誘発しやすいばかりでなく，重症心室不整脈を誘発することもある．
したがってこれらの利尿薬の使用時には血清カリウムおよびマグネシウムの保持を心がける．

＜バソプレシンV2受容体拮抗薬＞
バソプレシンV2受容体拮抗薬（トルバプタン）は．髄質集合管にあるバソプレシンV2受容体を遮断することにより，純粋な水利尿作用を有する．
バソプレシンV2受容体拮抗薬は急性増悪期から開始され，慢性期にも継続されるケースが増えつつある．

エビデンス

＜ループ利尿薬，サイアザイド系利尿薬＞
・うっ血に基づく症状を有する患者に対する投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】

＜バソプレシンV2受容体拮抗薬＞
・ループ利尿薬をはじめとする他の利尿薬で効果不十分な場合に，心不全における体液貯留に基づく症状の改善を目的として入院中に投与開始
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】

＜炭酸脱水酵素阻害薬・浸透圧利尿薬など＞
・ループ利尿薬，サイアザイド系利尿薬，MRA以外の利尿薬
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類III】

抗不整脈薬

心臓突然死は，心不全の増悪による死亡とならんで心不全の二大死因であり，その基礎となっているのは心室頻拍および心室細動などの重症心室不整脈である．

＜アミオダロン＞
アミオダロンはこれらの重症心室不整脈を抑え，心不全患者の突然死を予防することが期待される．
使用に際しては，特異的な副作用（甲状腺機能障害，間質性肺炎，角膜色素沈着，肝機能値の異常）の早期検出のため，定期的な甲状腺機能および肺機能評価，胸部X線撮影，血中KL-6測定，眼科受診などが必要である．
一方，アミオダロンは心不全に合併する心房細動に対しても保険が適用され，洞調律維持や心拍数コントロール目的で使用される．

エビデンス

＜アミオダロン＞
・重症心室不整脈とそれに基づく心停止の既往のある患者における投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】

血管拡張薬

＜硝酸イソソルビドとヒドララジンの併用＞
硝酸薬単独の使用では，急性期血行動態の改善は期待できるが，予後改善効果については不明である．
一般にカルシウム拮抗薬は，長期に用いると心不全を悪化させる危険性があり，すすめられない．
血管選択性の高いジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は，このような有害事象が少ないとされるが，長期予後を改善するとのコンセンサスは得られていない287)．
非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は陰性変力作用を有し，収縮不全による心不全には禁忌である．

エビデンス

＜硝酸イソソルビドとヒドララジンの併用＞
・ACE阻害薬，あるいはARBの代用としての投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類II】

ジギタリス

1997年にDIG試験の結果が発表され，ジゴキシンは洞調律心不全患者の心不全増悪による入院を減らすが予後は改善しないことが明らかとなったが288)，不整脈に関連した死亡をむしろ増加させる傾向にあった．
一方，心房細動を伴う心不全患者においては，心拍数をコントロールし，十分な左室充満時間を得るためにジギタリスが用いられる．
これは臨床症状の改善を目的とするものであって，心房細動を伴う左室収縮機能不全患者においてジギタリスが予後を改善するかどうかに関するエビデンスはない．
ジゴキシン以外のジギタリス製剤が心不全のコントロールにおいてジゴキシンよりも優れているという明らかなエビデンスは得られていない．

エビデンス

・洞調律の患者に対する投与（血中濃度0.8 ng/mL以下に維持）
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】
・頻脈性心房細動を有する患者に対するレートコントロールを目的とした投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】

経口強心薬

1980年代から行われた種々の経口強心薬の大規模臨床試験は，ことごとく否定的な結果に終わり292, 293)，米国では経口強心薬について否定的な見方がなされている．
しかしながら，生命予後の改善効果のみが慢性心不全治療の最終目的ではないとの見解にたてば，経口強心薬の臨床的有用性についても再考慮すべきであろう．

エビデンス

・QOLの改善，経静脈的強心薬からの離脱を目的とした短期投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】
・β遮断薬導入時の投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】
・無症状の患者に対する長期投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類III】

レニン阻害薬

心不全例におけるアリスキレンの有効性に関する検討が行われたが，その有用性を見いだすことはできなかった．
現時点では，レニン阻害薬を心不全に推奨することはできない．

ω-3脂肪酸

欧米の臨床試験では，ω-3脂肪酸の有用性が示唆されている．
わが国のエビデンスはないが，心不全に対して考慮すべき余地はある．

スタチン

スタチンが心不全例に有効との観察研究がいくつか報告されている．その機序として，抗炎症作用，酸化ストレス抑制作用，血管内皮機能改善効果などが推定されてきた．
しかし，大規模臨床試験でその効果は明らかではなかった301, 302)．わが国では，ピタバスタチンを用いた臨床研究があるが，一次エンドポイントに差はなかった．
現時点では，スタチン薬のエビデンスは乏しく，HFrEFによる心不全治療薬としては推奨できない．

抗凝固薬

心不全では血流のうっ滞によって心臓内血栓をきたしやすい．心房細動を伴う場合は，抗凝固薬が必要である．
過去に行われた心房細動患者を対象とする新規抗凝固薬とワルファリンの比較試験のメタ解析では，心不全例においても非心不全例と同様に塞栓症や出血性合併症は新規抗凝固薬のほうが少ないと報告されている304)．
心臓内血栓による塞栓症予防にはワルファリンを使用すべきである．

イバブラジン（Ifチャネル阻害薬，HCNチャネル遮断薬）

イバブラジンは洞結節細胞のIfチャネルを阻害することにより心拍数を低下させる薬剤であり，心収縮能には一切影響を与えない特徴がある．．
洞調律のHFrEF患者では一定以上の頻脈はリスクであり，心拍数を低下させること自体が治療ターゲットになるということである31）．
本邦における適応は，「洞調律かつ投与開始時の安静時心拍数が75拍/分以上の慢性心不全．ただし，β遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る．」とされている．現時点ではイバブラジンの適応は欧米に倣ってHFrEF患者に限るべきであろう．

エビデンス

・最適な薬物治療（最大量あるいは最大忍容量のβ遮断薬，ACE阻害薬［またはARB］およびMRA）にもかかわらず症候性で，洞調律かつ心拍数≧75拍/分のHFrEF（LVEF ≦35％）患者において，心不全入院および心血管死のリスク低減に考慮する．
【推奨クラスIIa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】

サクビトリルバルサルタンサクビトリルバルサルタン（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬：ARNI）

サクビトリルバルサルタンは，1分子中にARBのバルサルタンとネプリライシン阻害薬のプロドラッグであるサクビトリル（AHU-377）を1：1で結合含有させた化合物で，アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）とよばれる新しいタイプの薬剤である．
サクビトリルはネプリライシン阻害作用を発揮する．ネプリライシンは様々なペプチドを分解する酵素で、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）やアンジオテンシンIIを分解する。
もっとも、ネプリライシン阻害薬単独では効果は得られない。
というのも、ネプリライシンはアンジオテンシンIIも分解するため、ネプリライシンだけを阻害するとRA系が亢進してしまい、血圧上昇や血管収縮などを引き起こすからだ。
そこで、アンジオテンシンIIが結合するAT1受容体に対する拮抗作用を示すARBを併用することで、RA系を抑制してネプリライシン阻害薬による効果を発揮させている。
血中BNP濃度はサクビトリルバルサルタン投与直後は上昇し，心不全の改善に伴って徐々に低下するが，ネプリライシンの影響を受けないNT-proBNPは心不全の改善を反映し投与直後から低下する38）．
HFmrEF（40≦LVEF＜50％）においてはサクビトリルバルサルタンの効果が認められると考えられる．
実際の使用にあたっては，サクビトリルバルサルタン開始36時間前にACE阻害薬を中止するよう勧告されており，ACE阻害薬とサクビトリルバルサルタンの併用は禁忌である．

エビデンス

・ACE阻害薬（またはARB），β遮断薬，MRAがすでに投与されているHFrEFにおいて，症状を有する（または効果が不十分）場合，ACE阻害薬（またはARB）からの切替えを行う．
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類II】
・ACE阻害薬（またはARB）未使用の入院中のHFrEFへの投与を考慮する＊．
【推奨クラスIIa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
＊日本では保険適用外
・利尿薬が投与されているNYHA心機能分類II度以上のHFmrEFにおいて，ACE阻害薬（またはARB）からの切替えを考慮する．
【推奨クラスIIa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・HFpEFに対する投与を考慮してもよい．
【推奨クラスIIb】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC】【Mindsエビデンス分類II】

SGLT2阻害薬

心不全患者の糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の使用はわが国においても積極的使用が推奨できる．
なかでも，心房粗細動を含む心血管疾患の既往を有する糖尿病合併心不全患者において，SGLT2阻害薬による心不全発症低減効果はより顕著に認められたというサブ解析結果53, 54）があることは特筆に値する．
多くの薬理学的作用があり、利尿（ナトリウム利尿＋浸透圧利尿）や糖代謝の改善、肥満の改善、腎保護作用・腎尿細管障害の低減、交感神経過剰興奮の低減などがある。
SGLT2阻害薬は心不全診療のGDMT（ARB/ACE阻害薬・β遮断薬・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を指す）の1つになることが予想されている．

エビデンス

・最適な薬物治療（最大量あるいは最大忍容量のβ遮断薬，ACE阻害薬[またはARB]およびMRA）が導入されているにも関わらず症候性で，収縮能の低下した（LVEF≦40％）慢性心不全患者に対し，心不全悪化および心血管死のリスク低減を考慮してダパグリフロジン＊1またはエンパグリフロジン＊2を投与する．
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類Ⅰ】

その他エビデンス

・カルシウム拮抗薬の，狭心症，高血圧を合併していない患者に対する投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類II】
・Vaughan Williams分類Ⅰ群抗不整脈薬の長期経口投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類III】
・α遮断薬の投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類II】

HFpEFの治療薬

これまでHFpEFに対する薬物療法として，死亡率や臨床イベント発生率の低下効果が前向き介入研究で明確に示されたものはない．
したがって，現段階では原疾患に対する基本的治療を基本とし，心不全症状を軽減させることを目的とした負荷軽減療法，心不全増悪に結びつく併存症に対する治療を行うことが基本である．

エビデンス

＜利尿薬＞
・うっ血に伴う自覚症状軽減目的での利尿薬投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類VI】
・ループ利尿薬を選択する際には，長時間作用型を選択
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】
・急性心不全入院中に導入されたトルバプタンを，うっ血コントロールを目的として退院後も継続投与＊
【推奨クラスIIa】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類IVb 】
＜ACE阻害薬/ARB＞
・臨床イベント発生抑制を目指してACE阻害薬/ARBを忍容性のあるなかでできるだけ増量
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】
＜β遮断薬＞
・臨床イベント発生抑制を目指してβ遮断薬を忍容性のあるなかでできるだけ増量
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】
＜MRA＞
・臨床イベント発生抑制を目指してMRAを忍容性のあるなかでできるだけ増量
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】
＜硝酸薬＞
・予後改善や活動度の向上を目指して硝酸薬を投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類II】

非薬物治療

植込み型除細動器

突然死予防として，アミオダロンを中心とした抗不整脈薬の投与，手術療法，カテーテルアブレーションなどがあるが327–341)，植込み型除細動器（implantable cardioverter defibrillator; ICD）と薬物の効果を比較した大規模試験の結果では，器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍，心室細動患者に対し，ICDは抗不整脈薬よりも生命予後を改善させた342–344)．
カテーテルアブレーションは血行動態的に不安定な心室頻拍や心室細動に対しても行われるようになったが349)，根治性に限界があり，たとえ手技に成功したと判断されても原則としてICDの適用が考慮されるべきである．

心臓再同期療法

1990年代に左室収縮のdyssynchronyを伴った心不全の治療として両室ペーシングが開始され371, 372)，心臓再同期療法（cardiac resynchronization therapy; CRT）と定義された．
メタ解析でも，CRTは総死亡を26％減少させた381)．

遠隔モニタリング

近年の心臓植込み型デバイス（ICDやCRT-P・CRT-Dなど）には，不整脈イベントやデバイス機器の情報などを転送する遠隔モニタリング機能が備えられている．
遠隔モニタリングによるデータの精度は高く，リードやバッテリーをはじめとするデバイスの不具合，心房細動を含む不整脈の検出および治療内容の確認などが，従来の対面診療にくらべて早期に可能となっている402–406)．
さらに，遠隔モニタリングを採用することによる外来の臨時受診の削減407)，入院期間の短縮408)，および生命予後改善効果も報告されている409)．

呼吸補助療法

慢性重症心不全では，利尿薬をはじめとするガイドラインに則った治療の最適化が行われてもなお肺うっ血が十分にコントロールできず，呼吸困難などの症状が持続する重症心不全患者に対して，呼吸補助療法とくに陽圧呼吸療法を行うことにより症状の改善が得られることが経験される．最近，睡眠呼吸障害の程度にかかわらず陽圧呼吸療法が心不全の病態を改善するのではないかと考えられている．持続的陽圧呼吸（持続的気道陽圧法）（continuous positive airway pressure; CPAP）あるいは適応補助換気（adaptive servo-ventilation; ASV）などの陽圧呼吸療法の血行動態に対する作用として，1）肺うっ血の改善および左室前負荷の軽減，2）左室後負荷の軽減，3）交感神経の抑制，などがあげられる．

運動療法

慢性心不全に対する運動療法の臨床的効果は以前から認識されていたが，その生理学的機序，ならびに安全性やQOL，生命予後，および医療経済的効果について明らかになったのは比較的最近である．

今後期待される治療

vericiguat（sGC刺激薬）

心不全では，内皮機能障害や活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）産生の増加により，一酸化窒素（NO）の産生や利用効率が低下し，その受容体でもある可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylate cyclase: sGC）の活性化が低下し，その結果，環状グアノシン一リン酸（cyclic guanosine monophosphate: cGMP）産生が減少するだけでなく，ROSによりsGCはNO不応性の非活性型に変換されている．
sGC刺激薬は，NO非依存性にNO結合部位以外を介してsGCを直接刺激してcGMP産生を促進するだけでなく，NOとの相乗効果を有している．
一方，sGC活性化薬は，酸化型あるいはヘムフリーのNO不応性の非活性型sGC（apo-sGCともよばれる）に結合して直接sGCを活性化する．本項で取り上げるvericiguatはsGC刺激薬である215, 217）．

omecamtiv mecarbil （心筋ミオシン活性化薬）

omecamtiv mecarbilは，ミオシンの触媒ドメインに結合し，ミオシンとアクチンとの強固な結合の割合を増加することにより心筋収縮力を増強する薬剤である222）．
したがって，β受容体刺激薬やPDE III阻害薬などのいわゆる“強心薬”とは異なり，細胞内カルシウム増加を伴わないため，従来の“強心薬”のように生命予後悪化をもたらすことなく心機能を高めることができると考えられ，新しい心不全治療薬として期待されている．

和温療法

乾式遠赤外線サウナ装置により60℃の均等乾式サウナ浴を15分間施行後，出浴後30分間の安静保温を行うもので，これにより深部体温が約1度上昇し，血行動態，心不全症状，QOL，運動耐容能，神経体液性因子，内皮機能，予後などに改善効果があると報告されてきた226）．2020年3月，わが国において，左室流出路の狭窄を伴わないNYHA心機能分類IIIまたはIV度のHFrEF患者（BNP≧ 200 pg/mLまたはNT-proBNP≧900 pg/mL）のうち，心不全増悪により入院中の患者に対し急性期30日間に限り保険適用となった．

エビデンス

・ガイドラインに定められた標準治療の下でも症候性の機能性重症僧帽弁逆流を有するHFrEF患者（LVEF≧20％）のうち，弁膜症チームにおいて外科的開心術は困難であるが解剖学的にMitraClip®による修復可能と判断された患者に対して経皮的僧帽弁接合不全修復術を考慮する．
【推奨クラスIIa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・症候性の器質性重症僧帽弁逆流を有する患者のうち，弁膜症チームにおいて外科的開心術は困難であるが解剖学的にMitraClip®による修復可能と判断された患者に対して経皮的僧帽弁接合不全修復術を考慮してもよい．
【推奨クラスIIb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC】【Mindsエビデンス分類II】

急性心不全

急性心不全とは，「心臓の構造的および/あるいは機能的異常が生じることで，心ポンプ機能が低下し，心室の血液充満や心室から末梢への血液の駆出が障害されることで，種々の症状・徴候が複合された症候群が急性に出現あるいは悪化した病態」である．急性心不全はさまざまな観点から分類が可能で，おのおのの分類には作成された意図があるため，それを十分理解し活用する必要がある．以下に，主な分類を示す．

・初期対応における臨床的分類：クリニカルシナリオ（CS）分類
・急性心不全病態分類
・心不全入院歴による分類
・Killip分類

症状・徴候

＜うっ血＞
急性心不全患者のほとんどはうっ血を主訴に入院する．うっ血症状はベースラインからの心内圧の急激なさらなる上昇とともに出現する．うっ血所見は，左心系と右心系の2つに分けると理解しやすい．
左房圧の上昇に伴い，初期は易疲労感，運動耐容能の低下などが出現する．進行すると発作性夜間呼吸困難，さらに進行すると起座呼吸など，安静時にも症状を自覚するようになる．これは2つの時間軸で構成される．
慢性的なうっ血として，全身的な体液貯留（溢水）がある．これは交感神経系の刺激が腎臓に対して影響を与えることで，腎臓の血管収縮をきたし，糸球体濾過量を低下させることが機序の1つとして考えられる．また，神経体液性因子の亢進も加わり，刺激が長期にわたると水・ナトリウムの再吸収につながり，細胞外液量は増加し，浮腫をきたす．

＜低心拍出・低灌流＞
低心拍出の症状として，疲労感，脱力感，乏尿などがある．また，チアノーゼ，四肢冷感，食欲低下などがある．

薬物治療

鎮静＜塩酸モルヒネ＞

モルヒネは中枢性に働き，交感神経緊張の著しい亢進を鎮静することによって細動脈や体静脈を拡張し，心拍数の減少により心筋の酸素需要は減少する．
細動脈の拡張により後負荷は軽減し，また静脈系の拡張により静脈還流量は減少し，肺うっ血は軽減する718)．
血管の拡張が過度になると血圧は低下するため，低血圧，徐脈，高度房室ブロックを合併する患者では注意を要する．
呼吸器系に対しては，呼吸回数の減少や呼吸仕事量の抑制により酸素需要を減少させるが，炭酸ガスに対する呼吸中枢の反応性低下により呼吸抑制が起こりやすく，脳内出血例，意識低下例，気管支喘息例，COPD例には原則として投与しない．

利尿薬

＜ループ利尿薬＞
＜a. フロセミド＞
ループ利尿薬は肺うっ血や浮腫などの心不全症状を軽減し，前負荷を減じて左室拡張末期圧を低下する．急性心不全患者において，その効果は即効性である721)．
できるだけうっ血時間を短くし，早期に治療することが重要と考えられる722)．
とくに，重症心不全患者は腎機能障害を合併していることも少なからずあるが，腎機能障害例ではフロセミドの尿細管分泌が低下し，用量・反応曲線が右方偏位している．治療には通常より高用量を必要とする723)．

＜ループ利尿薬エビデンス＞
・急性心不全における体液貯留に対する静注および経口投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・1回静注に抵抗性のある場合の持続静脈内投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類IVb】

＜バソプレシンV2受容体拮抗薬（AVP拮抗薬）＞
トルバプタンは，アルギニンバソプレシン（arginine vasopressin; AVP）タイプ2受容体を阻害する経口薬である．わが国では，他の利尿薬に対し抵抗性の認められる心不全症例において使用が認められている．AVP分泌亢進は腎臓集合管における水の再吸収を亢進して口渇感を増し，著明な低ナトリウム血症の原因となる．低ナトリウム血症は心不全患者における重要な予後規定因子の1つであり，これを抑制するAVP拮抗薬は難治性心不全，とくに低ナトリウム性心不全患者がよい対象と考えられている．利尿薬抵抗性のため強いうっ血症状を呈する心不全患者の体液管理には有効と考えられるが，必要最小限の投与にとどめるべきである．

＜バソプレシンV2受容体拮抗薬（トルバプタン）エビデンス＞
・ループ利尿薬をはじめとする他の利尿薬で効果不十分な場合の体液貯留に対しての投与（高ナトリウム血症を除く）
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・低ナトリウム血症を伴う体液貯留に対しての投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】

＜MRAエビデンス＞
・ループ利尿薬による利尿効果減弱の場合の併用投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】
・腎機能が保たれた低カリウム血症合併例に対する投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・腎機能障害，高カリウム血症合併例に対する投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類VI】

＜サイアザイド系利尿薬エビデンス＞
・フロセミドによる利尿効果減弱の場合の併用投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類III】

＜血管拡張薬＞

利尿薬と同様，血管拡張薬（硝酸薬，カルペリチドなど）も，急性心原性肺水腫に有効である．一般的には，血管拡張薬が第一選択であるが，慢性心不全の急性増悪のように体液貯留によるうっ血が著明の場合には利尿薬主体の治療を行う．一方，血圧高値，心筋虚血を合併する患者，僧帽弁逆流症がある患者などは血管拡張薬が望ましい場合があり，個々の患者の病態生理に応じた薬剤の選択が重要である．ただし，左室収縮障害を伴う急性心不全の治療において，カルシウム拮抗薬の使用は推奨されない．

＜硝酸薬＞
ニトログリセリンや硝酸イソソルビドの舌下やスプレーおよび静注投与が，急性心不全や慢性心不全急性増悪時の肺うっ血の軽減に有効であることは旧ガイドライン，およびACC/AHAガイドラインにも提示されている（表58）．
ニトログリセリン，硝酸イソソルビドなどの硝酸薬は一酸化窒素を介して血管平滑筋細胞内のグアニル酸シクラーゼを刺激し，低用量では静脈系容量血管を，高用量では動脈系抵抗血管も拡張し，前負荷軽減効果（肺毛細管圧低下）および後負荷軽減効果（末梢血管抵抗低下に伴う心拍出量の軽度上昇）を発現する．また，冠動脈拡張作用により虚血性心疾患を原因疾患とする急性心不全に汎用される．心臓救急の場で重症肺水腫患者を対象に実施された高用量硝酸薬静注反復投与＋低用量フロセミド投与の併用と，高用量フロセミド投与＋低用量硝酸薬持続静注の併用の比較試験では，前者のほうが人工呼吸管理導入の頻度が低く，急性心筋梗塞発症の頻度も低かったことから721)，硝酸薬のほうが有益であると解釈される．

＜硝酸薬エビデンス＞
・急性心不全や慢性心不全の急性増悪時の肺うっ血に対する投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードA】【Mindsエビデンス分類II】

＜ニコランジル＞
ニコランジルは，硝酸薬としての静脈系拡張作用にATP感受性カリウム（KATP）チャネル開口作用に起因する動脈系拡張作用を有する治療薬であり，硝酸薬と同様に肺動脈楔入圧を低下させる．ニコランジルはKATPチャネル開口作用が関与しているので，硝酸薬にくらべて薬剤耐性を生じにくい733, 734)．さらに，過度な降圧をきたしにくい735)．

＜ニコランジルエビデンス＞
・急性心不全や慢性心不全の急性増悪時の肺うっ血に対する投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】

＜カルペリチド＞
血中ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド（human atrial natriuretic peptide; hANP）濃度は心不全早期より上昇し，心房圧上昇に伴い心房筋より分泌される．カルペリチド（遺伝子組み換えhANP）は，1993年にわが国で開発されたナトリウム利尿ペプチドファミリーの1つで，1995年より臨床使用されている．本薬は血管拡張作用，ナトリウム利尿効果，レニンやアルドステロン合成抑制作用などにより減負荷効果を発現し，肺うっ血患者への適応とともに，難治性心不全に対してカテコラミンなどの強心薬と併用される．
急性心不全におけるカルペリチド投与については，他の血管拡張薬と同様，予後改善効果は確立されておらず，今後有効な患者の選択が重要であると考えられる．急性心不全におけるカルペリチド投与については，他の血管拡張薬と同様，予後改善効果は確立されておらず，今後有効な患者の選択が重要であると考えられる．

＜カルペリチドエビデンス＞
・非代償性心不全患者での肺うっ血に対する投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・難治性心不全患者での強心薬との併用投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類II】
・重篤な低血圧，心原性ショック，急性右室梗塞，脱水症患者に対する投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類VI】

＜カルシウム拮抗薬エビデンス＞
・高血圧緊急症に対するニフェジピンの舌下投与
【推奨クラスⅢ】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードD】【Mindsエビデンス分類IVb】

＜強心薬・昇圧薬＞

強心作用を有する薬剤は，血圧低下，末梢循環不全，循環血液量の補正に抵抗する患者にも適応される．強心薬は短期的には血行動態や臨床所見の改善に有効であり，一般的に左室拡大とLVEFが低下した患者に対して用いられることが多いが，心筋酸素需要を増大し，心筋カルシウム負荷を誘導するので，不整脈，心筋虚血，心筋傷害をきたし，生命予後を不良にすることがある.
病態に応じた適応，薬剤の選択，投与量，投与期間に十分注意を払い，必要最少量および最短期間での使用にとどめるのが望ましい．

＜カテコラミン強心薬＞
カテコラミンはアドレナリン受容体（α1，α2，β1，β2）と結合して種々の生理作用を示す．心筋に存在するβ受容体の大部分はβ1受容体であり，心筋収縮増強作用（陽性変力作用［positive inotropic effect］），心筋弛緩速度増加（変弛緩作用［lusitropic effect］），心拍数増加（変時作用［chronotropic effect］），刺激伝導速度増加（変伝作用［dromotropic effect］）を発揮する．一方，血管平滑筋に存在するβ2受容体刺激は末梢血管拡張作用を示す．

＜a. ドブタミン＞
ドブタミンは合成カテコラミン薬であり，β1，β2，α1受容体刺激作用を有する．血管平滑筋に対するα1とβ2作用が相殺され，β1受容体刺激作用を発揮する．
10μg/kg/分以下では心拍数の上昇も軽度であり，他のカテコラミン薬にくらべ心筋酸素消費量の増加も少なく，虚血性心疾患にも使用しやすい．

＜ドブタミンエビデンス＞
・ポンプ失調を有する肺うっ血患者への投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
＜ドパミンエビデンス＞
・尿量増加や腎保護効果を期待しての投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードC2】【Mindsエビデンス分類II】
＜ノルアドレナリンエビデンス＞
・肺うっ血と同時に低血圧を呈する患者へのカテコラミン製剤との併用投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルB】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類III】
＜PDEIII阻害薬エビデンス＞
・非虚血性のポンプ失調と肺うっ血に対する投与
【推奨クラスⅡa】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・虚血性のポンプ失調と肺うっ血に対する投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
・心拍出量の高度低下に対してのドブタミンとの併用投与
【推奨クラスⅡb】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードC1】【Mindsエビデンス分類IVb】

＜b. ドパミン＞
ドパミンは内因性カテコラミンであり，ノルアドレナリンの前駆物質である．低用量（2 μg/kg/分以下）ではドパミンシナプス後（DA1）受容体を刺激し，腎動脈拡張作用による糸球体濾過量の増加と腎尿細管への直接作用により利尿効果を示し，中等度の用量（2～10 μg/kg/分）ではβ1受容体刺激作用と心臓および末梢血管からのノルアドレナリン放出増加により陽性変力作用，心拍数増加，α1受容体刺激による血管収縮作用を示し，高用量（10～20 μg/kg/分）ではα1刺激作用が優位となり血管抵抗が上昇することが，健常人や動物実験のデータで示されている．

＜c. ノルアドレナリン＞
ノルアドレナリンは内因性カテコラミンであり，β1刺激作用により陽性変力作用と陽性変時作用を示し，末梢のα受容体にも働いて強力な末梢血管収縮作用を示す．
他の強心薬の使用ならびに循環血液量の補正によっても心原性ショックからの離脱が困難な患者に0.03～0.3 μg/kg/分の持続点滴静注で開始する．敗血症性ショックを合併している患者はよい適応である.

＜ジギタリス＞

ジゴキシンは強心薬としては他のカテコラミン類似薬に比して劣るが，急性効果を検討した非対照試験では血行動態改善に有用であった749)．
急性心不全では心房細動など頻脈誘発性心不全に対して適応とされる．急性心筋梗塞や心筋炎による急性心不全への投与は推奨できない
ジギタリス投与の禁忌例として，徐脈，第2～3度房室ブロック，洞不全症候群，WPW症候群，閉塞性肥大型心筋症，低カリウム血症，高カルシウム血症があげられる．

＜ジギタリスエビデンス＞
・頻脈誘発性心不全における心房細動の心拍数コントロール目的での投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルA】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】
＜ランジオロールエビデンス＞
・頻脈誘発性心不全における心房細動の心拍数コントロール目的での投与
【推奨クラスI】【エビデンスレベルC】【Minds推奨グレードB】【Mindsエビデンス分類II】

＜PDEIII阻害薬＞

PDEIII阻害薬の長所としては，
1）β受容体を介さずにサイクリック AMPの分解を阻害することで効果を発揮するので，カテコラミン抵抗状態にも有効，
2）血管拡張作用と強心作用を併せ持ち，心筋酸素消費量の増加がカテコラミン薬に比し軽度，
3）硝酸薬に比し耐性が生じにくいことがあげられる．
β遮断薬が投与されている慢性心不全の急性増悪では，交感神経受容体がブロックされているので，ドパミンやドブタミンなどの強心効果は制限される．一方，β受容体を介さないPDE阻害薬やコルホルシンダロパートなどのアデニル酸シクラーゼ賦活薬は，優れた心拍出量増加と肺毛細管圧低下作用を発揮する751)．

＜アデニル酸シクラーゼ賦活薬（コルホルシンダロパート）

わが国でのみ使用可能な強心薬である．PDE阻害薬と同様に強心血管拡張薬（inodilator）として作用するが，効果発現がPDE阻害薬にくらべ遅いこと，心拍数増加が大きいこと，催不整脈性などに留意しなければならない

＜カルシウム感受性増強薬（ピモベンダン）＞

ピモベンダンは，心筋収縮調節蛋白トロポニンのカルシウム感受性を増強することにより，細胞内カルシウム濃度の上昇をきたすことなく心筋収縮力を増強する．

＜心筋保護薬＞

急性心不全治療のもっとも優先すべき課題は救命である．その点から考えると急性心不全で用いられるいくつかの薬剤は，いわゆる心筋保護薬の薬理作用とは相反するものがある．
たとえば，昇圧を目的とした薬剤が心原性ショックを合併する急性心不全治療に用いられるが，一方では心筋保護薬の多くが降圧作用を併せ持つ．
したがって，救命できる状況を確保できたなら，次にその後の長期予後やQOLの改善を到達目標に掲げるべきである．

尋常性痤瘡・酒皶

参考文献
「尋常性痤瘡・酒皶治療ガイドライン 2023」

急性炎症期では抗菌薬を使用する（外用抗菌薬はすべての期で、内服抗菌薬は中等症や重症・最重症でのみ）
維持期ではアダパレンやBPOを使用し、抗菌薬は使用しない。

尋常性痤瘡概要

尋常性痤瘡は，アクネあるいはニキビとも呼称される，思春期以降に発症する顔面，胸背部の毛包脂腺系を場とする脂質代謝異常（内分泌的因子），角化異常，細菌の増殖が複雑に関与する慢性炎症性疾患である．本邦では90％以上の人が経験する疾患であることから，「ニキビは青春のシンボル」と言われている。

＜ニキビの進行と状態＞
①ニキビの前段階（微小面皰）
②炎症のないニキビ（面皰、白ニキビ、黒ニキビ）
③炎症のあるニキビ（赤ニキビ、黄ニキビ）

＜本邦痤瘡患者における痤瘡重症度判定基準＞
軽症：片顔に炎症性皮疹が5個以下
中等症：片顔に炎症性皮疹が6個以上20個以下
重症：片顔に炎症性皮疹が21個以上50個以下
最重症：片顔に炎症性皮疹が51個以上

＜用語＞　
微小面皰：ニキビの前段階。臨床的な症状がなくても痤瘡の皮疹の周りに存在する。
面皰：炎症のないニキビで、毛穴の中に皮脂が詰まった状態。毛孔が閉鎖した閉鎖面皰（白ニキビ）と毛孔が開大した開放面皰（黒ニキビ）に分けられる．　
（痤瘡）瘢痕：炎症性皮疹，その他の皮疹が軽快したあとに生じる，皮膚の陥凹（萎縮性瘢痕あるいは陥凹性瘢痕と呼ぶ），隆起（肥厚性瘢痕とケロイドを含む），色素沈着からなる症状をいう．　
急性炎症期：炎症性皮疹を主体とし，面皰を伴う．炎症に対する積極的な治療が求められる時期をいう．急性炎症期の治療期間は最大3カ月間を目安として，維持期の治療へ移行する．　
維持期：炎症性皮疹軽快後の時期で，面皰あるいは微小面皰を主体とし，軽微な炎症（少数の炎症性皮疹や炎症性皮疹軽快後の病理学的炎症のある紅斑）を伴うことがある．軽快した状態を維持するため，面皰と微小面皰に対する治療を継続し，再発あるいは継続する炎症性皮疹には耐性菌誘導の懸念のない薬剤を選択する．

尋常性痤瘡エビデンス

＜エビデンスレベルA＞

・炎症性皮疹（軽症から重症）に，アダパレン0.1％ゲルと外用抗菌薬の併用を強く推奨する．
・炎症性皮疹（軽症から重症）に，アダパレン0.1％ゲルを強く推奨する．
・炎症性皮疹（軽症から中等症）に過酸化ベンゾイル2.5％ゲルを強く推奨する．
・炎症性皮疹（中等症から重症）に，クリンダマイシン1％/過酸化ベンゾイル3％配合ゲルを強く推奨する．
・炎症性皮疹（中等症から重症）に，アダパレン0.1％/過酸化ベンゾイル2.5％配合ゲルを強く推奨する．
・炎症性皮疹（中等症から重症）に，アダパレン0.1％ゲルと内服抗菌薬の併用を強く推奨する．
・炎症性皮疹（中等症から最重症）に，アダパレン0.1％/過酸化ベンゾイル2.5％配合ゲルと内服抗菌薬の併用を強く推奨する．
・炎症性皮疹に，外用抗菌薬（クリンダマイシン，ナジフロキサシン，オゼノキサシン）を強く推奨する．
・炎症性皮疹に，内服抗菌薬を強く推奨する．　A（ドキシサイクリン）ないしA＊（ミノサイクリン）
・面皰に，アダパレン0.1％ゲルを強く推奨する
・面皰に，過酸化ベンゾイル2.5％ゲルを強く推奨する．
・面皰に，アダパレン0.1％/過酸化ベンゾイル2.5％配合ゲルを強く推奨する．
・炎症性皮疹と混在してみられる面皰に，クリンダマイシン1％/過酸化ベンゾイル3％配合ゲルを強く推奨する．なお，炎症性皮疹軽快後の維持療法としては推奨しない．
・炎症軽快後の寛解維持に，アダパレン0.1％ゲルを強く推奨する．
・炎症軽快後の寛解維持に，過酸化ベンゾイル2.5％ゲルを強く推奨する．
・炎症軽快後の寛解維持に，アダパレン0.1％/過酸化ベンゾイル2.5％配合ゲルを強く推奨する．

＜エビデンスレベルB＞

・炎症性皮疹に，内服抗菌薬を強く推奨する．（ロキシスロマイシン，ファロペネム）
・炎症を伴う囊腫に，囊腫内へのステロイド局所注射を推奨する．

＜エビデンスレベルC1＞

・炎症性皮疹（軽症から中等症）に，イブプロフェンピコノールクリームを選択肢の一つとして推奨する．
・炎症性皮疹に，内服抗菌薬を強く推奨する．（テトラサイクリン，エリスロマイシン，クラリスマイシン，レボフロキサシン，トスフロキサシン，シプロフロキサシン，ロメフロキサシン，セフロキシムアキセチル）
・炎症性皮疹に，他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況では，荊芥連翹湯，清上防風湯，十味敗毒湯を選択肢の一つとして推奨する．
・炎症性皮疹に，標準治療が無効あるいは実施できない場合にグリコール酸あるいはサリチル酸マクロゴールによるケミカルピーリングを選択肢の一つとして推奨する．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．　
・面皰に，他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況では，荊芥連翹湯を選択肢の一つとして推奨する．
・面皰に，標準治療が無効あるいは実施できない場合にグリコール酸あるいはサリチル酸マクロゴールによるケミカルピーリングを選択肢の一つとして推奨する．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・炎症を伴う囊腫/硬結に，内服抗菌薬を選択肢の一つとして推奨する．
・痤瘡の肥厚性瘢痕に，ステロイド局所注射を選択肢の一つとして推奨する．
・面皰・炎症性皮疹に，アゼライン酸外用を選択肢の一つとして推奨する．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・痤瘡に，イオウ製剤外用を選択肢の一つとして推奨する．
・面皰，炎症性皮疹に，面皰圧出を選択肢の一つとして推奨する．
・痤瘡患者に1日2回の洗顔を推奨する．
・痤瘡患者のスキンケアに痤瘡用基礎化粧品の使用を選択肢の一つとして推奨する．但し，痤瘡患者への使用試験が報告されている低刺激性でノンコメドジェニックな痤瘡用基礎化粧品を選択するなどの配慮が必要である．
・女性の痤瘡患者にQOL改善を目的とした化粧（メイクアップ）指導を行うことを選択肢の一つとして推奨する．但し，低刺激性でノンコメドジェニックな化粧品を選択するなどの配慮が必要である．

＜エビデンスレベルC2＞

・炎症性皮疹に，ステロイド外用を推奨しない．
・炎症性皮疹に，内服抗菌薬を強く推奨する．
・炎症性皮疹に，他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況で、黄連解毒湯，温清飲，温経湯，桂枝茯苓丸は行ってもよいが推奨はしない，
・最重症の炎症性皮疹に，ステロイド内服を推奨しない．
・炎症性皮疹に，DDS内服を推奨しない．
・炎症性皮疹に，NSAID内服を推奨しない．
・炎症性皮疹に，標準治療が無効あるいは実施できない場合にサリチル酸エタノールによるケミカルピーリングを選択肢の一つとして推奨する．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・炎症性皮疹（軽症から中等症）に青色光療法（blue light phototherapy）を，炎症性皮疹（中等症から重症）に光線力学療法（photodynamic therapy：PDT）を行ってもよいが，機器や薬剤の問題に加えて，本邦での検討が不十分であり，保険適用もないことから推奨はしない．
・面皰に，外用抗菌薬を推奨しない．
・面皰に，他の治療が無効，あるいは他の治療が実施できない状況で，黄連解毒湯，十味敗毒湯，桂枝茯苓丸は行ってもよいが推奨はしない，
・面皰に，標準治療が無効あるいは実施できない場合にサリチル酸エタノールによるケミカルピーリングを選択肢の一つとして推奨する．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・痤瘡の肥厚性瘢痕に，トラニラスト内服を行ってもよいが，推奨はしない．
・痤瘡の萎縮性瘢痕に，充填剤注射（コラーゲン，ヒアルロン酸）を行ってもよいが，推奨はしない．また，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・痤瘡の萎縮性瘢痕に，トリクロロ酢酸や高濃度グリコール酸を用いたケミカルピーリングを行ってもよいが，推奨はしない．また，施術にあたっては保険適用外であることに配慮する必要がある．
・痤瘡の肥厚性瘢痕・ケロイドに，外科的切除や冷凍凝固療法を行ってもよいが，推奨はしない
・炎症性皮疹，炎症後の紅斑に，テトラヘキシルデカン酸アスコルビルとL-アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムの外用を行ってもよいが，推奨はしない．但し，保険適用外であることに配慮する必要がある．
・他の治療で改善が不十分で，結果的に避妊につながることを容認する成人女性の痤瘡に，経口避妊薬（いわゆるピル）あるいは低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬を使用してもよいが，推奨はしない．使用する場合には，痤瘡治療に対して本邦では未承認の治療法であること，保険適用外の治療法であること，血栓形成や不正性器出血などの副作用があることに関する十分なインフォームドコンセントを要する．
・炎症性皮疹あるいは面皰のいずれを主体とする痤瘡にも，スピロノラクトン内服を推奨しない．
・痤瘡に，ビタミン薬内服を行ってもよいが，推奨はしない．
・各種レーザー治療器の特性を理解した上で，治療効果が期待できる痤瘡あるいは痤瘡瘢痕に，レーザー治療を行ってもよいが，設備の問題，本邦での検討が不十分であり，保険適用もないことから推奨はしない．
・痤瘡患者に，特定の食べ物を一律に制限することは推奨しない．個々の患者の食事指導においては，特定の食物摂取と痤瘡の経過との関連性を十分に検討して対応することが望まれる．
・痤瘡患者に，現時点では特定の食事指導を一律に行うことは推奨しない．なお，個々の患者の食事指導においては，食生活と痤瘡の経過との関連性を十分に検討して対応することが望まれる．

酒皶概要

酒皶とは、主として中高年の顔面に生じる原因不明の慢性炎症性疾患で、痤瘡とは異なり，面皰を伴わない．以下の状態が単独もしくは混在する。
第1度酒皶（紅斑毛細血管拡張型酒皶，紅斑性酒皶）：紅斑と毛細血管拡張，火照り感を主体とした赤ら顔とも呼ばれる
第2度酒皶（丘疹膿疱型酒皶，酒皶性痤瘡）：痤瘡に類似する丘疹・膿疱を主たる症状とするが面皰を伴わない
第3度酒皶（瘤腫型酒皶・鼻瘤）：鼻部を中心とした腫瘤を形成する鼻瘤に代表される
眼合併症（眼型酒皶）：眼瞼・眼球結膜の充血や炎症を伴う。現時点では眼型酒皶に対するコンセンサスの得られた治療方法はない．　

酒皶の増悪因子として，紫外線，外気温の急激な変化，刺激のある食べ物やアルコールの摂取などが知られている．

酒皶エビデンス

＜エビデンスレベルA＞

・丘疹膿疱型酒皶に，0.75％メトロニダゾールゲルの外用治療を強く推奨する．アゼライン酸外用は本邦での丘疹膿疱型酒皶に対するエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．本邦での臨床試験がないことや適応承認状況を鑑み，本邦の丘疹膿疱型酒皶患者に一様に推奨できるその他の外用薬（イオウカンフルローションを含む）はない．丘疹膿疱型酒皶に対するドキシサイクリン，ミノサイクリン，テトラサイクリンの内服療法は，本邦でのエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．漢方や，毛包虫が検出された場合のイベルメクチン，メトロニダゾールの内服については，ガイドラインとして推奨できるエビデンスはない．また，丘疹膿疱型酒皶に対するレーザー治療を含む理学療法の有効性を検証する比較試験等は行われておらず，一様に推奨できるレーザー治療はない．A（0.75％メトロニダゾールゲル）

＜エビデンスレベルC1＞

・紅斑毛細血管拡張型酒皶に，パルス色素レーザー（595 nm），Nd：YAGレーザー（1,064 nm，ロングパルス），intense pulsed lightを選択肢の一つとして推奨する．ただし各種機器の特性を十分に理解した上で行うことが望まれる．本邦の薬剤適応承認状況を鑑み，紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者に一様に推奨できる外用薬はない．また，漢方を含めて紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者を対象とした内服治療の有効性を検証する比較試験は行われていないため，紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者に一様に推奨できる内服薬はない．　C1（パルス色素レーザー（595 nm），Nd：YAGレーザー（1,064 nm，ロングパルス），intense pulsed light）
・丘疹膿疱型酒皶に，0.75％メトロニダゾールゲルの外用治療を強く推奨する．アゼライン酸外用は本邦での丘疹膿疱型酒皶に対するエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．本邦での臨床試験がないことや適応承認状況を鑑み，本邦の丘疹膿疱型酒皶患者に一様に推奨できるその他の外用薬（イオウカンフルローションを含む）はない．丘疹膿疱型酒皶に対するドキシサイクリン，ミノサイクリン，テトラサイクリンの内服療法は，本邦でのエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．漢方や，毛包虫が検出された場合のイベルメクチン，メトロニダゾールの内服については，ガイドラインとして推奨できるエビデンスはない．また，丘疹膿疱型酒皶に対するレーザー治療を含む理学療法の有効性を検証する比較試験等は行われておらず，一様に推奨できるレーザー治療はない．C1（アゼライン酸外用，ドキシサイクリン内服，ミノサイクリン内服，テトラサイクリン内服）
・酒皶に，適切な遮光と，低刺激性の洗顔料や保湿剤の適切な使用についての指導を選択肢の一つとして推奨する．

＜エビデンスレベルC2＞

・紅斑毛細血管拡張型酒皶に，パルス色素レーザー（595 nm），Nd：YAGレーザー（1,064 nm，ロングパルス），intense pulsed lightを選択肢の一つとして推奨する．ただし各種機器の特性を十分に理解した上で行うことが望まれる．本邦の薬剤適応承認状況を鑑み，紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者に一様に推奨できる外用薬はない．また，漢方を含めて紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者を対象とした内服治療の有効性を検証する比較試験は行われていないため，紅斑毛細血管拡張型酒皶の患者に一様に推奨できる内服薬はない．C2（外用薬，内服薬（漢方を含む）
・丘疹膿疱型酒皶に，0.75％メトロニダゾールゲルの外用治療を強く推奨する．アゼライン酸外用は本邦での丘疹膿疱型酒皶に対するエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．本邦での臨床試験がないことや適応承認状況を鑑み，本邦の丘疹膿疱型酒皶患者に一様に推奨できるその他の外用薬（イオウカンフルローションを含む）はない．丘疹膿疱型酒皶に対するドキシサイクリン，ミノサイクリン，テトラサイクリンの内服療法は，本邦でのエビデンスが乏しいので，選択肢の一つとして推奨する．漢方や，毛包虫が検出された場合のイベルメクチン，メトロニダゾールの内服については，ガイドラインとして推奨できるエビデンスはない．また，丘疹膿疱型酒皶に対するレーザー治療を含む理学療法の有効性を検証する比較試験等は行われておらず，一様に推奨できるレーザー治療はない．C2（イオウカンフルローション外用，漢方内服，イベルメクチン内服，メトロニダゾール内服，レーザー治療）
・瘤腫型酒皶・鼻瘤に外用療法，内服療法，外科的治療，レーザー治療などを行ってもよいが，推奨はしない．ただし，個々の患者に対してこれらの治療の一部または集学的な治療を考慮することが望まれる．

アトピー性皮膚炎

参考文献
「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021」

アトピー性皮膚炎は，増悪と軽快を繰り返す瘙痒のある湿疹を主病変とする疾患。
特徴的な左右対称性で、年齢により好発部位が異なる14）．なお，頻度は低いが思春期/成人発症のアトピー性皮膚炎も存在する．アトピー性皮膚炎の定義ではアレルギーの存在は必須ではない．
全年齢にわたって皮膚が乾燥傾向（乾燥皮膚，乾皮症，ドライスキン，アトピックスキン）であることが多い．この特徴は皮膚に炎症がないときには分かりにくいが，皮膚炎のあるときには顕著である．
搔破を繰り返すと機械的刺激により皮膚が肥厚し，苔癬化病変や痒疹結節をつくる．

アトピー性皮膚炎と鑑別すべき主な疾患

アトピー性皮膚炎と鑑別すべき主な疾患について，鑑別のポイントを以下に記す．これらの疾患はアトピー性皮膚炎と合併することもある．

（1）接触皮膚炎
（2）脂漏性皮膚炎
（3）単純性痒疹
（4）疥癬
（5）汗疹
（6）魚鱗癬
（7）皮脂欠乏性湿疹
（8）手湿疹（アトピー性皮膚炎以外の手湿疹を除外するため）
（9）皮膚リンパ腫
（11）免疫不全による疾患
1）Wiskott-Aldrich 症候群
2）高 IgE 症候群
（12）膠原病（全身性エリテマトーデス，皮膚筋炎）
1）全身性エリテマトーデス
2）皮膚筋炎
（13）Netherton 症候群

アトピー性皮膚炎重症度のめやすとして、皮疹の重症度を軽度の皮疹と強い炎症を伴う皮疹に分類し，それらの面積によって，軽症，中等症，重症，最重症とする．
強い炎症を伴う皮疹が一部でもあれば，中等症以上となる（表 2）．簡便であり，治療のためのめやすとして使いやすい．

診断や重症度の参考になるバイオマーカー

（1）血清 IgE 値
血清総 IgE 値はアレルギー疾患患者で高値となるが，正常者と分布が大きくオーバーラップするため，明確なカットオフは設定できない．アトピー性皮膚炎患者では 500 IU/mL 以上となることが多い89）．
（2）末梢血好酸球数
アトピー性皮膚炎では気管支喘息やアレルギー性鼻炎など他のアレルギー疾患よりも末梢血好酸球増多がより著しいことが多い．重症度に相関して増加するので，病勢のマーカーとなり得る．
（3）血清 LDH 値
重症例では血清LDH 値も上昇し，病勢のマーカーのひとつとされている．皮膚の炎症による組織傷害を反映していると考えられ，皮疹がコントロールされると正常値となる。
（4）血清 TARC 値
ケモカイン受容体 CCR4 のリガンドで，これを発現するTh2 細胞を遊走させる90）．アトピー性皮膚炎患者の血清中TARC は重症度に一致して上昇，血清 IgE 値，LDH 値，末梢血好酸球数と比べて，病勢をより鋭敏に反映する91）92）検査として保険適用がある。
（5）血清 SCCA2 値
セルピン（serpin）スーパーファミリーに属するセリンプロテアーゼインヒビター。軽症でも正常対照と鋭敏に鑑別可能。同様のバイオマーカーである TARC と異なり，基準値は単一である（TARC は低年齢の小児で高値のため，基準値が異なる）99）．

アトピー性皮膚炎の治療方法は，その病態に基づいて，①薬物療法，②皮膚の生理学的異常に対する外用療法・スキンケア，③悪化因子の検索と対策，の 3 点が基本になる．

薬物療法

薬物療法の基本は，ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏を用いて早期に寛解させ，その後最小限の薬剤で寛解を維持すること。
皮疹面積が広範囲にわたる重症例では寛解導入が困難な場合は入院治療を考慮する必要がある．

（1）抗炎症外用薬

有効性と安全性が多くの臨床研究で検討されている外用薬は，ステロイド外用薬とタクロリムス軟膏（topical calcineurin inhibitor；カルシニューリン阻害外用薬）とデルゴシチニブ軟膏（Janus kinase inhibitor；JAK 阻害外用薬）である．
その他の外用薬に，非ステロイド系消炎外用薬（NSAID 外用薬）があるが，抗炎症作用は極めて弱く，接触皮膚炎を生じることがまれではなく，その適応範囲は狭い．
アトピー性皮膚炎の炎症に対しては速やかに，かつ確実に鎮静させることが重要であり，そのためにステロイド外用薬とタクロリムス軟膏とデルゴシチニブ軟膏をいかに選択し組み合わせるかが治療の基本である．

1）ステロイド外用薬

さらに保湿剤なども併用し，その寛解状態を維持していくことが治療として大事である．
日本では一般にストロンゲスト（I 群），ベリーストロング（II 群），ストロング（III群），ミディアム（IV 群），ウィーク（V 群）の 5 段階に分類される．
重症，つまり急性，進行性の高度の炎症病変がある場合や苔癬化，紅斑，丘疹の多発，多数の搔破痕，痒疹結節など難治性病変が主体の場合にはベリーストロング（II 群）のステロイド外用薬を第一選択とする（図 20～24）．
ベリーストロング（II 群）でも十分な効果が得られない場合は，その部位に限定してストロンゲスト（I 群）を選択して使用することもある（図 25）．
中等症，つまり中等度までの紅斑，鱗屑，少数の丘疹などの炎症所見，搔破痕などを主体とする場合にはストロング（III 群）ないしミディアム（IV 群）のステロイド外用薬を第一選択とする（図 26）．
軽症，つまり乾燥および軽度の紅斑，鱗屑などを主体とする場合にはミディアム（IV 群）以下のステロイド外用薬を第一選択とする（図 27，28）14）．特に乳幼児，小児において，年齢によってランクを下げる必要はないが，短期間で効果が表れやすいので使用期間に注意する．

剤型の選択
乾燥を基盤とする本症の治療には軟膏を選択するのが基本である．
一方で，アドヒアランスを上げるため，夏期などには使用感を優先し，クリーム基剤を選択することもある．
頭の病変には一般にはローションを使用し，痒疹や苔癬化皮疹にはテープ剤の使用も考慮する．

投与方法
①外用量
必要十分な量を外用する事が重要である．皮膚がしっとりする程度の外用が必要であり，一つの目安として，第 2 指の先端から第 1 関節部まで口径 5 mm のチューブから押し出された量（約 0.5 g）が英国成人の手掌で 2 枚分すなわち成人の体表面積のおよそ 2％に対する適量であることが示されている（finger tip unit）（表 13）14）105）106）．

②外用回数
一般的には 1 日 1 回の外用でも十分な効果があると考えられ，外用回数が少なければ，外用アドヒアランスが向上することも期待できるため，急性増悪した皮疹には 1 日 2 回外用させて早く軽快させ，軽快したら寛解を目指して 1 日 1 回外用させるようにするのがよい．
1 日 2 回外用と 1 回外用で効果に差がないとするランダム化比較試験（RCT： Randomized control trial）やシステマティックレビューも複数ある107）108）．

外用部位の注意
部位によるステロイド外用薬の吸収率は前腕伸側を1 とした場合に，頬は 13.0，頭部は 3.5，頸部は 6.0，陰囊は42 とされる109）．
顔には原則としてミディアム（IV 群）以下のステロイド外用薬を使用するが，重症の皮膚炎に対しては，重症度に応じたランクの薬剤を用いて速やかに寛解させた後，漸減あるいは間欠投与へ移行するようにし，さらにタクロリムス軟膏やデルゴシチニブ軟膏の外用への移行に向けて努力する．
主として成人が顔面や陰部などにステロイド外用薬を長期間使用した例で，ステロイド外用薬を突然中止すると，紅斑や潮紅，浮腫，丘疹や膿疱などが出現，悪化することがある110）．
外用ステロイドの全身性副作用としては，具体的には，視床下部―下垂体―副腎系の抑制，高血圧，高脂血症，糖尿病，満月様顔貌，クッシング症候群などがある111）112）．
なお，ステロイド外用薬は骨粗鬆症に対するリスクにならないという報告が多い113）～115）．
皮膚のバリア機能が低下している皮膚病変部では，ステロイドの経皮吸収率が上昇しているので，広範囲の皮疹にステロイドを外用していた場合に副腎機能抑制を一過性に引き起こす．
しかし，抗炎症効果によってバリア機能が回復すると，ステロイドの経皮吸収は急激に減少する116）117）．
ベリーストロング（II 群）のステロイド外用薬の長期使用試験結果より，通常の成人患者では 1 日 5 ないし 10 g 程度の初期外用量で開始し，症状に合わせて漸減する使用法であれば 3 か月間使用しても，一過性で可逆性の副腎機能抑制は生じうるものの不可逆性の全身的副作用は生じない．
ストロンゲスト（I 群）の 0.05％クロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏 10 g/日単純塗布の経皮吸収はベタメタゾン 0.5 mg/日内服に相当し，40 g/日単純塗布はベタメタゾン1 mg/日内服以下に相当する119）．
すなわち，ステロイド外用薬を適切に使用すれば，日常診療における使用方法では全身的副作用は通常起こらない．
もちろんステロイド外用薬の全身性皮膚作用は決して生じないわけではないので112），ステロイド外用薬を大量に長期使用する場合やバリアの低い病変部に塗布する場合には，副腎機能抑制などの全身性副作用に対する十分な検査を定期的に行う必要がある．また基剤にも影響され，軟膏よりクリームの方が経皮吸収が高い117）．
また，ステロイド外用薬で炎症を抑えた後，タクロリムス軟膏やデルゴシチニブ軟膏に移行することもよい方法である．
ステロイド外用薬の使用後に色素沈着がみられることがあるが，これは皮膚炎が持続したことによって生じる炎症後色素沈着であり，ステロイド外用薬で炎症が消退すると顕在化するものであり，ステロイド外用薬によるものではない116）．逆に，色素沈着を防ぐためには，早期にステロイド外用薬をはじめとした抗炎症外用薬を使用し，皮膚炎を十分に沈静化させることが重要である．
ランクの高いステロイドを頻回に外用した場合白内障のリスクとなる可能性もあるが124）125），必ずしも関連せず126）127），むしろアトピー性皮膚炎自体が白内障のリスクであり，さらに顔面の皮疹と関連があり，眼を擦ったり搔破したりすることとの影響が考えられている127）～132（） CQ3 参照）．
ステロイド外用薬による緑内障の症例報告は多く，ランクが高いステロイドを用いたり，塗布回数が多かったり，塗布期間が長くなったりすると，リスクが高くなる124（） CQ3 参照）．
特に眼周囲に使用した場合，眼圧上昇や緑内障のリスクを高める 124）．ランクの低いステロイドではリスクは低い134）．
特に眼周囲については，不要に強いランクのステロイドを用いない，漫然と長期使用しない，ステロイド外用薬で改善後はタクロリムス軟膏で維持することなどが勧められる67）125）．
具体的にはステロイド内服薬による副作用との混同，およびアトピー性皮膚炎そのものの悪化とステロイド外用薬の副作用との混同などである．

2）タクロリムス

タクロリムス軟膏は，副作用の懸念などからステロイド外用薬では治療が困難であったアトピー性皮膚炎の皮疹に対しても高い有効性を期待できる（CQ5：推奨度 1，エビデンスレベル：A）．
一方で，びらん，潰瘍面には使用できない，薬効の強さには限界があるなど，ステロイド外用薬にはない使用上の制約がある．
タクロリムス軟膏には，16 歳以上に使用可能な0.1％軟膏と2～15 歳の小児用の0.03％軟膏があり，2 歳未満の小児には安全性が確立していないため使用できない．
安全性を確保するために，日本では成人での 0.1％軟膏 1 回使用量の上限は 5 g となっている．小児では体格に応じた設定をし，体重をもとに，0.03％軟膏の使用量は 2～5 歳（20 kg 未満）で 1 回 1 g まで，6～12 歳（20 kg～50 kg）では 2～ 4 g，13 歳以上（50 kg 以上）は 5 g までとされている．
皮疹の改善に伴い消失することが多いので，あらかじめそのことを患者に説明しておく．
また，ステロイド外用薬による局所性副作用が認められる部位など，ステロイド外用薬等の既存療法では効果が不十分，または副作用によりこれらの投与が躊躇される場合には高い適応を有する．
なお，体幹，四肢を対象とした本剤（成人用 0.1％）の有効性はストロング（III 群）のステロイド外用薬とほぼ同等であると考えられる135）．
原則としてまずベリーストロング（II 群）以上のステロイド外用薬により皮疹の改善を図ったのちにタクロリムス軟膏に移行するとよい．
また刺激性が強まる可能性が考えられる部位や皮疹，すなわち粘膜，外陰部，びらん・潰瘍面には使用しない．密封法および重層法は本剤の血中への移行が高まる可能性があるので行わない．
ステロイド外用薬の長期使用でみられる皮膚萎縮は確認されていない．
さらに，重症アトピー性皮膚炎自体がリンパ腫発症リスクを高めるとする報告があることから，アトピー性皮膚炎に伴う発症率の上昇も考えられる．

3）デルゴシチニブ

過量投与すると経皮吸収量増加により全身性に影響を来す可能性があるため，デルコシチニブ軟膏の使用は「1 日 2 回，1 回の塗布量は 5 g まで」という用法・用量を超えないようにする．
デルコシチニブ軟膏は免疫抑制作用を有することから，皮膚感染症部位には塗布しないよう細心の注意を払い，投与中は毛包炎やざ瘡，カポジ水痘様発疹症をはじめとしたヘルペスウイルス感染症等の皮膚感染症に十分注意し，発現した場合，当該部位への本剤塗布を中止し，適切な感染症治療を行うことが必要である．

4）非ステロイド性抗炎症薬

NSAIDs の抗炎症効果は，ステロイド外用薬と比較すると極めて弱く，アトピー性皮膚炎に対して有効であるというエビデンスはない．

5）プロアクティブ療法

急性期の治療によって寛解導入した後に，保湿外用薬によるスキンケアに加え，ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏を間欠的に（週2 回など）塗布し，寛解状態を維持する治療法である（CQ8：推奨度 1，エビデンスレベル：A）．
それに対し，炎症が再燃した時に抗炎症外用薬を使って炎症をコントロールする方法をリアクティブ（reactive）療法という（図 29）．
この潜在的な炎症が残っている期間は，ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏などの抗炎症外用薬によるプロアクティブ療法を行うことによって，炎症の再燃を予防できることが多い146）．
TARC などの病勢を反映する検査値も参考にしながら，瘙痒や紅斑が無く，触診ではわずかな皮膚の隆起も無い，皮膚炎が十分に改善した状態で行われることが重要である．

（2）抗ヒスタミン薬

その結果，抗ヒスタミン薬は外用薬の追加治療として有効であるとの確固たるエビデンスは見いだせなかったと報告している148）．一方，国内からの非鎮静性第二世代抗ヒスタミン薬での検討では有効性を示す報告が多く，
非鎮静性第二世代抗ヒスタミン薬の使用はアトピー性皮膚炎における抗炎症外用治療の補助療法として提案される（CQ8：推奨度 2，エビデンスレベルB）．
一方，抗ヒスタミン薬単剤での治療効果を検証したメタ解析では信頼できるエビデンスは存在せず149），抗炎症外用薬を使用することなく抗ヒスタミン薬のみで治療することは推奨されない．
現在，脳内 H1 受容体占拠率は臨床における薬理学的指標の一つになっている（図 30）150）．アトピー性皮膚炎の治療には鎮静性および非鎮静性ともに治療効果には差がみられないことから，非鎮静性の第二世代抗ヒスタミン薬（表 14）を選択する．
また，妊婦，妊娠の可能性のある女性ではオキサトミドが禁忌，メキタジン，ロラタジン，デスロラタジン，ルパタジンは投与を避けることが望ましいとなっている．授乳中ではほとんどの薬剤が授乳を避けることとの記載があり（表 14），注意を要する．

（3）シクロスポリン

日本では 2008 年 10 月からアトピー性皮膚炎に対する適応が追加されたが，その適応となるのは 16 歳以上で既存治療で十分な効果が得られない最重症（強い炎症所見を伴う皮疹が体表面積の30％以上にみられる）の患者である152）．
シクロスポリン内服中も抗炎症外用薬を併用した方が，シクロスポリン内服のみで治療するよりも再燃までの期間が長くなるという報告がみられる153）．
シクロスポリンの内服方法は 1 日 2 回の食後内服とされているが，乾癬の患者における薬物動態の研究では 1 日 1 回および食前の内服の方が，それぞれ高い血中濃度が得られることから154），1 日 2 回の食後の内服より 1 日 1 回食前の内服の方が高い治療効果が得られると考えられる．

（4）ステロイド内服薬

急性増悪や重症・最重症の寛解導入に時に用いられ，経験的に有効である．しかし，アトピー性皮膚炎に対するステロイド内服薬の効果を検証した質の高い二重盲検比較試験はない。
長期間のステロイド内服には種々の重篤な全身性副作用があることから，ステロイド内服薬によってアトピー性皮膚炎を長期間コントロールする治療法は一般的に推奨されず，投与するとしても短期間にとどめるべきである．

（5）漢方薬

アトピー性皮膚炎に対する漢方療法の有用性を検討した臨床研究の多くは，数十例程度の症例集積研究であり，二重盲検ランダム化比較試験の中で国内の一般的な皮膚科で処方が可能な方剤に関するものは「消風散」155）と「補中益気湯」156）を用いた 2 件のみである（CQ13：推奨度 2，エビデンスレベル：B）．

すなわち現時点では，「アトピー性皮膚炎には A という方剤」という画一的な処方の有用性は明らかではない．

（6）バリシチニブ

バリシチニブはJAK1/JAK2 の選択的かつ可逆的阻害薬である．これらを介して行われるサイトカインの細胞内シグナル伝達を阻害することで，炎症，免疫反応を抑制する160）．
効能又は効果は既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎であり，用法及び用量は，通常，成人にはバリシチニブとして 4 mg を 1 日 1 回経口投与する．
なお，中等度の腎機能障害がある等患者の状態に応じて 2 mg に減量する．
本剤を使用する前には，厚生労働省が独立行政法人医薬品医療機器総合機構，日本皮膚科学会，日本アレルギー学会および日本臨床皮膚科医会と共に作成した「最適使用推進ガイドラインバリシチニブ（販売名：オルミエント錠 2 mg，オルミエント錠4 mg）～アトピー性皮膚炎～」165）の内容を十分理解し，遵守することが求められる．

最適使用推進ガイドラインでは使用できる施設および患者について定めている165）．
最適使用推進ガイドラインでは，投与の継続については，投与開始から 8 週後までに治療反応が得られない場合は，本剤の投与を中止することとされている．
また，治療効果が認められた際には，本剤 2 mg 1 日 1回投与への減量を検討し，さらに，ステロイド外用薬やカルシニューリン阻害外用薬等との併用によりある程度の期間（6 か月を目安とする）寛解の維持が得られた場合には，これら抗炎症外用薬や外用保湿薬が適切に使用されていることを確認した上で，本剤投与の一時中止等を検討すること，とされている．
ただし，実際には，寛解を維持するために本剤の投与継続を要する場合も多いと考えられ，その場合は継続して投与できる．
最適使用推進ガイドラインにも述べられているが，本剤の投与中もステロイド外用薬等の抗炎症外用薬および保湿剤の外用は継続する．CQ18 でも述べている通り，本剤の臨床試験においてもステロイド併用試験の方が単剤試験よりも高い効果が示されている162）163）．

（7）デュピルマブ

デュピルマブはInterleukin（IL）-4 受容体及びIL-13受容体を構成しているIL-4 受容体アルファサブユニット（IL-4Rα）に結合し，リガンドであるIL-4 及び IL-13 を介したシグナル伝達を阻害する遺伝子組換えヒト IgG4 モノクローナル抗体である167）168）．IL-4 及び IL-13 を介したシグナル伝達経路は，2 型炎症反応に寄与し，アトピー性皮膚炎の病態に重要な役割を果たしている（病態生理の項参照）169）～171）
効能又は効果は既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎であり，用法及び用量は，通常，成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に 600 mg を皮下投与し，その後は 1 回 300 mg を 2 週間隔で皮下投与する．
本剤を使用する前には，厚生労働省が独立行政法人医薬品医療機器総合機構，日本皮膚科学会，日本アレルギー学会及び日本臨床皮膚科医会と共に作成した「最適使用推進ガイドラインデュピルマブ（遺伝子組換え）（販売名：デュピクセント皮下注 300 mg シリンジ）～アトピー性皮膚炎～」182）の内容を十分理解し，遵守することが求められる．

最適使用推進ガイドラインでは使用できる施設および患者について以下のように定めている182）．
最適使用推進ガイドラインでは，投与の継続については，本剤の臨床試験における有効性評価時期（投与開始後 16 週時点）を踏まえ，投与開始から 16 週後までに治療反応が得られない場合は，本剤の投与を中止することとされている182）．さらに，ステロイド外用薬やカルシニューリン阻害外用薬等との併用によりある程度の期間（6 か月を目安とする）寛解の維持が得られた場合には，これら抗炎症外用薬や保湿剤が適切に使用されていることを確認した上で，本剤投与の一時中止等を検討すること，とされている182）．
ただし，実際には，寛解を維持するために本剤の投与継続を要する場合も多く，その場合は継続して投与できる．
最適使用推進ガイドラインにも述べられているが，本剤の投与中もステロイド外用薬等の抗炎症外用薬および保湿剤の外用は継続する．CQ17 でも述べている通り，本剤の臨床試験においてもステロイド併用試験の方が単剤試験よりも高い効果が示されている．自己投与も認められており185），通院頻度を減らすことで患者の負担を軽減することができる．

＜眼への副作用＞
デュピルマブによる治療ではプラセボと比較して結膜炎の頻度が有意に高い173）175）176）178）．喘息や副鼻腔炎など他の疾患においてはプラセボと結膜炎の発現頻度に差はなく，デュピルマブによる結膜炎の増加はアトピー性皮膚炎患者でのみ見られる現象である186）187）．
多くは軽度～中等度であり，デュピルマブを継続している間に改善することもあり，または結膜炎の治療を行えばデュピルマブを継続できるので，中止に至る例は少ない186）187）．
もともとの AD の重症度が高い場合，また，結膜炎の既往歴のある場合，デュピルマブによる結膜炎の頻度は増加する186）187）．
いろいろな機序が考察されているがまだよくわかっていない186）187）．The International Eczema Council は，デュピルマブの必要性がある場合，結膜炎の既往があってもデュピルマブで治療するべきであり，眼症状について問診し，デュピルマブ治療中に新たに結膜炎を発症した場合，眼科医の診察を受けさせ，可能な場合デュピルマブを継続することを推奨している188）．

（8）妊婦・授乳婦への配慮

安全性を述べる際にも，バックグランドの奇形発生率（2～3％）があることを説明し，リスクはこれの比較であることを理解されるよう，インフォームドコンセントを行う．
まず，妊娠に気づく妊娠 4 週（受精から 2 週間）までは着床前，すなわち母体から胎児に薬物が直接移行することがない時期（All or None の時期）であり，基本的に薬物療法のリスクはない．したがって，妊娠の可能性のある患者には，妊娠を望むからと言って治療を控える必要がないこと，きちんと治療を続けるべきであることを伝える．

妊娠中のステロイド外用薬の使用については，大規模な症例対照研究または前向きコホート研究の報告189）190）や，メタ解析報告191）192）では，分娩様式，先天奇形（口唇口蓋裂，尿道下裂を含む），低出生体重，早期産，胎児死亡，分娩異常，低 Apgar 等についての関連性はないとされている．強いステロイド外用薬の妊娠期間中の大量外用（300 g 以上）と低出生体重の傾向が報告されている193）～195）が，そのような状態になる前に適切なコントロールが重要である（CQ27）．授乳中のステロイド外用薬使用は，全身への吸収が少ないという理論的根拠から安全と考えられる．ただし，乳房への外用は，授乳直前を避け，授乳前に清拭するなどの指導をする．
タクロリムスとシクロスポリンはこれまで禁忌であったが，2018 年 7 月に添付文書が改訂され，「禁忌」の項から「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人」が削除，「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項において「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する」との記載となった．とくに，基本的な治療薬として用いられるタクロリムス軟膏は，理論的に全身への吸収はほとんどなく，安全であると考えられる．授乳中も禁忌ではないが，「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること．ヒトで母乳中へ移行する可能性がある」とされている．
「ヒトで母乳中へ移行する可能性がある」との記載があるが，引用された論文は経口投与のタクロリムスの記載であり196），外用薬での全身移行がほとんどないことを考慮する．
抗ヒスタミン薬も，妊娠中の投与はほぼ安全と考えられ，治療上の有益性が大きい場合には第二世代の薬剤の投与を行ってもよい（CQ26）．母乳中に移行する薬物量は非常にわずかであるが，授乳中ではほとんどの薬剤で授乳を避けることとの記載があり（表 14），注意を要する．個々の薬剤については，添付文書や安全性に関する最新の情報にもとづき対応することが大切である．
なお，厚生労働省事業として妊娠と医薬品に関する内外のデータを網羅的に集積している国立成育医療研究センター「妊娠と薬情報センター」には患者本人が相談を申し込みできるため，その存在を教えることを考慮する（https://www.ncchd.go.jp/kusuri/，https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou- 11120000-Iyakushokuhinkyoku/343-1_1.pdf）．

スキンケア

（1）保湿外用薬

アトピー性皮膚炎では，皮膚バリア機能と保湿因子が低下している．角質層内の水分含有量は低下し，特徴的なドライスキンとなる．そのため非特異的刺激による皮膚のかゆみを生じやすく，また，種々のアレルゲンの侵入が容易になり，皮膚炎を惹起しやすいと考えられている．保湿外用薬（保湿剤・保護剤）の使用は，アトピー性皮膚炎で低下している角質層の水分含有量を改善し，皮膚バリア機能を回復・維持することで，アレルゲンの侵入予防と皮膚炎の再燃予防，痒みの抑制につながる197）～199（） CQ9：推奨度 1，エビデンスレベル：A）．
ドライスキンに対するスキンケアの要点は，低下している皮表の保湿性を補うために保湿性の高い親水性軟膏（oil in water：O/W）や吸水性軟膏（water in oil：W/O）を外用することである．保湿性の高い親水性軟膏と吸水性軟膏としては，ヘパリン類似物質含有製剤や尿素製剤がある．傷害された皮膚のバリア機能を補充・補強または代償するためには，白色ワセリンや亜鉛華軟膏などの，皮膚に対して保護作用がある油脂性軟膏を外用する（表 15）．
外用回数は 1 日 1 回の外用よりも 1 日 2 回（朝・夕）の外用の方が保湿効果は高く200），そのうち 1 回は入浴直後が望ましい．
一般的に，アトピー性皮膚炎患者の皮膚は，病変部位だけでなく，正常に見える部分も経皮的水分喪失（transepidermal water loss：TEWL）が多く，ドライスキン状態にある202）．そのため，保湿外用薬は正常に見える部位も含めて全身に塗布することが望ましい．また，抗炎症作用のある外用薬などの治療で皮膚炎が寛解した後にも保湿外用薬を継続して使用することは，寛解状態の維持に有効である203）．保湿外用薬による維持療法中に皮膚炎の再燃がみられた部位には，炎症の程度に応じてステロイド外用薬やタクロリムス軟膏を使用し，炎症の早期の鎮静化と維持療法への回帰を目指す．
なお，稀に保湿外用薬の副作用による接触皮膚炎を生じることがあり，アトピー性皮膚炎の再燃との鑑別が重要である．

（2）入浴・シャワー浴と洗浄

アトピー性皮膚炎では皮脂汚れに加え，（汗などの）体液の付着や黄色ブドウ球菌などの感染性病原体の定着がみられ，皮膚症状の悪化要因となりうる．
通常は皮膚の清潔には入浴・シャワー浴を励行し，必要に応じて適切な保湿・保護剤や抗炎症外用薬を使用する．
入浴・シャワー浴時の湯の温度に関しては，皮膚バリア機能回復の至適温度とされる 38～40℃がよい204）． 42℃以上の湯温は皮脂や天然保湿因子の溶出が生じること，瘙痒が惹起されるため推奨できない204）～207）．
入浴後は速やかに保湿剤を塗布し，水分の蒸散拡散を最小限にとどめて水分保持能力を維持し，皮膚の乾燥を防ぐことが望ましい．

アトピー性皮膚炎に対する石鹸・洗浄剤の使用の有用性については質の高いエビデンスではないものの，使用により皮膚炎症状が改善するも増悪はみられなかったことが報告されている208）209）．石鹸・洗浄剤の主成分は界面活性剤であることから，過度の誤った使用は皮膚の乾燥を増悪する可能性がある．ワセリン等の油脂を基剤とする軟膏の残渣は石鹸・洗浄剤によって除去されにくいことがある．その場合，軟膏残渣の気になる部分にオリブ油等を塗布しておくとよい．

悪化因子の検索と対策

（1）非特異的刺激

唾液，汗，髪の毛の接触，衣類との摩擦などの日常生活での非特異的な刺激でアトピー性皮膚炎が悪化することがある．唾液や汗は洗い流すか，濡れた柔らかいガーゼなどで拭き取るようにする．皮膚の乾燥や湿疹のためにかゆみに過敏になった皮膚では，羊毛素材やごわごわした素材などの衣類の刺激や，髪の毛の先端部の接触などの軽微な刺激でもかゆみを生じるため，そのような刺激のない衣類の選択や，髪の毛を短く切る，髪の毛を束ねる，などの工夫が必要である．搔破による刺激は，アトピー性皮膚炎を悪化させる要因としてきわめて重要である．瘙痒を減らすために皮膚炎の治療を行うことに加え，搔いても皮膚に傷がつかないように，爪は短く切り，必要であれば就寝時に長袖・長ズボン・手袋を着用し，直接皮膚を搔けないようにすることも時に有効である．

（2）接触アレルギー

外用薬，化粧品，香料，金属，シャンプーやリンス，消毒薬などに対する接触アレルギーで，皮疹が悪化することがある210）～212）．

（3）食物

アトピー性皮膚炎患者，特に乳児では，食物アレルゲンの関与が認められることがある．しかし，食物アレルギーの関与が明らかでない小児および成人のアトピー性皮膚炎の治療にアレルゲン除去食が有用であるという示せる根拠が乏しいとシステマティックレビューでも述べられている214）．
特定食物によるアトピー性皮膚炎の悪化が確認されている場合を除き，一般的にアレルゲンになりやすいという理由で特定食物を除去することは推奨されない（CQ15：推奨度：1，エビデンスレベル：B）．

（4）吸入アレルゲン

乳児期以降のアトピー性皮膚炎患者では，ダニや室内塵，花粉，ペットの毛などの環境アレルゲンによって悪化することがある216）．
また，食物アレルゲンの場合と同様に，環境アレルゲンの除去対策は薬物療法とスキンケアの補助療法であり，これのみで完治が期待されるものではないことを認識すべきである．

（5）有用な吸入抗原の特異的 IgE 抗体と対策

ダニ，花粉（スギ，ヒノキ，シラカンバ，ハンノキ，ハルガヤ，カモガヤ，ブタクサ），動物（イヌ，ネコ，そのほか接触の機会がある有毛動物）真菌（アスペルギルス，マラセチア）
ダニ対策：布団に掃除機をかける，抗ダニシーツを使用する，ベッドにぬいぐるみを置かない，など
ペット：手放す，ペットを洗う，寝室にペットを入れない．猫アレルギーの場合，選択が可能であれば抗原（Fel d 1）産生が少ないメスを選択するなど
花粉：外出からの帰宅時には，家屋に入る前に衣類の花粉を払い落とす．帰宅後は速やかに洗顔する．花粉用眼鏡（ゴーグル）・マスク着用．抗ヒスタミン薬内服，点眼，点鼻など．

（6）発汗

アトピー性皮膚炎では程度に差はみられるも発汗量が減少しており217）～221），減汗に伴う皮膚温の上昇やドライスキンが皮膚炎の悪化に関わる．
比較的汗をかけているアトピー性皮膚炎患者は皮膚表面の余剰な汗を残さないよう指導を行う．具体的には通気性の良い衣類の着用，シャワー浴，流水洗浄，おしぼりによる清拭，濡れた衣類を着替えるなどの対策を行う227）．
アトピー性皮膚炎患者が発汗することの是非については，発汗を避ける指導が症状を改善したとするエビデンスはなく，発汗を避ける指導は必要ない．むしろ発汗後の汗対策指導を重視し，発汗低下症例では汗をかけるようになることが治療の到達目標の一つとなりうる．

（7）細菌，真菌

アトピー性皮膚炎では病変部において黄色ブドウ球菌が多く検出されることが古くから知られており，増悪因子の一つと考えられ，除菌，静菌を目的としたポビドンヨード液，次亜塩素酸（ブリーチバス療法）などによる治療が行われてきた．
治療に関して，感染徴候のないアトピー性皮膚炎に対し抗菌薬内服が有効であったとする報告はなく，抗菌薬内服はすすめられない231）．
また，ポビドンヨード液の使用についても積極的に推奨するだけの医学的根拠に乏しく，感染が関与していると考えられる症例に対して補助療法として考慮することもあるが，びらん面に対する刺激による皮膚炎の悪化，アレルギー性接触皮膚炎，アナフィラキシー，甲状腺機能への影響などの可能性があり，安易に行うべきではない．

心身医学的側面

アトピー性皮膚炎は，かつては holy seven と呼ばれた古典的心身症の一つとして心身症的側面が強調されたが，免疫学的病態が明らかになった今も，心身医学的アプローチの重要性は変わらない235）．例えば，アトピー性皮膚炎には注意欠陥多動性障害などの発達障害合併のリスクが高く236），患者教育での配慮を要する．ストレスで瘙痒が強くなったときの対処法（気分転換，物理的な冷却，汗の拭き取りなど）を具体的にアドバイスすることでストレッサーとの「共存」を助けることができる．搔かないでいるときに褒めることを保護者に勧める．夜間の搔破に対して直接素手で搔けないように衣類や手袋で工夫をする，搔く以外に集中できるものに気をそらす，といった指導も有効な場合がある．

合併症治療（アレルギー疾患を含む）

（1）食物アレルギー

アトピー性皮膚炎児では，鶏卵の摂取が遅いほど鶏卵アレルギーを発症するリスクが高いことが知られている．Natsume らは，アトピー性皮膚炎の乳児を対象に，ステロイド外用薬でアトピー性皮膚炎を寛解させて，離乳早期の 6 か月から鶏卵摂取を開始すると 1 歳での鶏卵アレルギーの発症率が減少することを示した．すなわち，食物アレルギーの発症予防として乳児期における経口免疫寛容の誘導の重要性が示唆された245）．
これらに関連して日本小児アレルギー学会は 2017年に「鶏卵アレルギー発症予防に関する提言」を発表した246）．本提言では，感作のみを理由としての安易な除去指導を推奨しないことや，離乳食開始前のアトピー性皮膚炎の治療の重要性，鶏卵摂取の時期・量などに関する提案などが明記されている．

（2）気管支喘息

小児のアトピー性皮膚炎患者における気管支喘息の合併率は，一般有病率の 1.8 倍となっている248）．

（3）アレルギー性鼻炎

アトピー性皮膚炎にアレルギー性鼻炎を合併することも多く，我が国では特にスギ花粉の飛散時期には注意を要する．

（4）眼合併症

長期的な眼瞼の搔破行為は白内障などの眼合併症を引き起こす可能性がある．

（5）感染症の診断と治療

アトピー性皮膚炎では，皮膚バリア機能の低下，皮膚免疫活性の低下により，細菌，真菌，ウイルス感染症を合併しやすい．

紫外線療法

今のところアトピー性皮膚炎患者を対象にした紫外線療法のプロトコールの確立やガイドラインはない．
なお，小児に対する長期治療の安全性に関する情報は不十分であるため，乾癬では紫外線療法は10 歳以上の小児に行ってよい治療とされており，10歳未満への小児には勧められていない260）．

入院治療の適応

アトピー性皮膚炎の薬物療法は，ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏を用いて早期に寛解させ，その後最小限の薬剤で寛解を維持することが基本だが，皮疹面積が広範囲にわたる重症例では寛解導入が困難なことがある．そのような例は入院治療を考慮する必要がある．我が国では，アトピー性皮膚炎の患者指導ツールとしてのWebsite や小児患者向けのパンフレットなども作成公開されている268）269）．

その他（プロバイオティクスなど）

アレルギー性疾患の患児では乳酸菌が有意に減少していることが報告されている270）．
発症予防に関しては，妊娠中の母体とそれに引き続く出生後の乳児への継続的なプロバイオティクス投与に発症予防効果があるとメタ解析で結論付けられている271）272）が，単株のプロバイオティクスや乳児だけに投与された場合の予防効果はない272）．プレバイオティクスとシンバイオティクスについてはメタ解析で発症予防効果はないとしている273）274）．プロバイオティクスによる予防効果は菌種や投与方法によってはある程度期待できるものの，現時点では具体的な菌種や投与方法などを明示して実用化できるエビデンスはなく，本ガイドラインとしては予防方法として推奨できる段階にはない（CQ24）．
発症後のアトピー性皮膚炎に対する治療効果に関しても様々な検討がなされており，プロバイオティクスは重症度スコア SCORAD を有意に低下させたというメタ解析もあるが，RCTs の選び方により有意差は消失し，一貫した結果にならない272）275）．シンバイオティクスの RCTs も成否が混在するが，1 歳以上の小児，成人において SCORAD による皮疹スコアを有意に改善させたというメタ解析がある274）．プレバイオティクスの治療効果に関してはメタ解析がなく，改善効果ありとする RCT となしとする RCT が混在している276）～278）．

民間療法

アトピー性皮膚炎の増悪あるいは合併症による重症化で入院した症例をみると，44％の患者が民間療法による不適切治療が原因であったと報告している282）．民間療法に頼った結果，通常の医療に対するアドヒアランスが低下し，症状がさらに悪化する症例が問題となる．

エビデンス

＜エビデンスレベルA＞

・アトピー性皮膚炎の治療にステロイド外用薬は有効と考えられ、適切な使用を前提に副作用を考え含め、すすめられる。
・アトピー性皮膚炎の皮膚症状改善を目的とした抗菌外用薬の使用はすすめられない。
・2歳以上のアトピー性皮膚炎患者の症状改善を目的としてタクロリムス軟膏はすすめられる。
・2歳以上のアトピー性皮膚炎患者の症状改善を目的としてデルゴシチニブ軟膏はすすめられる。
・プロアクティブ療法は、湿疹病変の寛解維持に有用かつ比較的安全性の高い治療法である。
・皮膚炎の状態に対してはステロイド外用薬やタクロリムス軟膏と併用して保湿剤を外用することがすすめられる。また、急性期の治療によって皮膚炎が鎮静化した後も、保湿剤の概要を継続することがすすめられる。
・ステロイド外用やタクロリムス外用、スキンケア、悪化因子対策を十分に行ったうえで、コントロールが困難なアトピー性皮膚炎にはシクロスポリン内服を行ってもよい。
・外用療法で寛解導入や寛解維持が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎の寛解維持導入法および寛解維持療法としてデュピルマブ皮下注はすすめられる。
・外用療法で寛解導入や寛解維持が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎に対して、パリシチニブ内服を行ってもよい。
・妊娠中、授乳中における母の食事制限は、児のアトピー性皮膚炎の発症予防に有用ではない。

＜エビデンスレベルB＞

・アトピー性皮膚炎及びその治療に伴って眼病変が生じることがあるので、重症なアトピー性皮膚炎、特に、顔面の皮疹が重症な症例では適宜眼科医の診察を受けさせることが望ましい。また、眼合併症の予防のために顔面、特に眼囲の皮疹を早期に十分にコントロールすることが重要である。
・タクロリムス軟膏の使用は皮膚癌やリンパ腫の発症リスクを高めるとはいえない。
・抗ヒスタミン薬は、抗炎症外用薬と保湿外用薬による治療との併用で瘙痒を軽減する可能性があり、これらの外用療法の補助療法として提案される。使用に際しては非鎮静性第二世代抗ヒスタミン薬を選択する。
・現時点においてはアトピー性皮膚炎の発症予防に新生児期からの保湿剤概要は一概にはすすめられない。
・アトピー性皮膚炎の症状改善にシャーワー浴は有用である。
・小児および成人のアトピー性皮膚炎の病勢マーカーとして、血清TARC値の測定は有用と考えられる。
・小児のアトピー性皮膚炎の病勢マーカーとして、血清SCCA2値の測定は有用と考えられる。
・外用やスキンケア、悪化因子対策で軽快しない例や、従来の治療で副作用を生じている中等症から重症のアトピー性皮膚炎には、光線療法を行ってもよい。
・ステロイドやタクロリムスなどの抗炎症薬や抗ヒスタミン薬内服、スキンケア、悪化因子対策を十分に行ったうえで、効果が得られないアトピー性皮膚炎の患者に対して、漢方療法を併用することを考慮してもよい。
・問診や血液検査などからダニ抗原が皮疹の悪化に関与していることが疑われる患者に対して、居住環境中のダニ抗原を減らす対策を行うことを考慮してもよい。
・特定食物によるアトピー性皮膚炎の悪化が確認されている場合を除き、一般的にアレルゲンになりやすいという理由で特定食物を除去することは推奨されない。
・現時点でアトピー性皮膚炎の症状改善にプロバイオティクスやプレバイオティクス、両方を組み合わせたシンバイオティクスは推奨しない。
・発症予防目的でのプロバイオティクスおよびプレバイオティクスの投与は推奨しない。
・アトピー性皮膚炎は年齢とともにある程度の割合で寛解することが期待できる。ただし、寛解率は症状の程度などによって異なる。
・妊娠中の抗ヒスタミン薬投与は多くの疫学的観察研究とそのメタ解析により先天異常が増加しないと報告されているが、エビデンスとしてはまだ十分ではない。治療上の有益性が大きい場合には、バックグランドの奇形発生率（2～3%）と比較したリスク等を示してインフォームドコンセントを行った上で、安全と報告されている薬剤の投与を行ってもよい。母乳中に移行する薬物量は非常にわずかであるが、授乳中ではほとんどの薬剤で授乳を避けることとの記載があり、注意を要する。いずれも、個々の薬剤については添付文書や安全性に関する最新の情報にもとづき対応することが大切である。
・妊娠中、授乳中ともステロイド外用薬は通常の使用であれば安全であり、胎児/乳児への影響を心配することなく使用してよい。ただし、強いランクのステロイド外用薬を大量・長期使用することは出生時体重を低下させる可能性があるので、避けるべきである。
・ブリーチバス療法は、現時点ではすすめられない（国内で人に使用する製品がなく、ブリーチバス療法の臨床効果が検討されていないため）
・発症予防を目的として、妊娠を小児に対してペット/動物との接触を回避する指導は有用とはいえない。ペット/動物に感作し、接触によって増悪することが明らかな症例に対しては接触を回避する指導は有用である。

＜エビデンスレベルC＞

・再燃する恐れのある中等症から重症の患者に対して、アトピー性皮膚炎の皮疹が消失した後は、ステロイド外用薬の塗布頻度を減らして保湿剤へ移行することが好ましい治療と考えられる。
・石鹸・洗浄剤の使用は、皮膚の状態、使用する石鹸・洗浄剤の種類、洗浄方法を考慮すれば、アトピー性皮膚炎の管理に有用であると考えられる。
・沐浴剤の使用により明らかに皮疹を改善するというエビデンスは無い。保湿効果が得られるものもあるため、接触皮膚炎を起こさなければ悪影響を及ぼすことも少ない。
・ポピドンヨード液の使用を積極的に推奨するだけの医学的根拠はない。ステロイド外用などの基本治療では治療が困難で、その原因に感染が関与していると考えられる症例に対する補助療法として考慮することもあるが、安全例が懸念されるので安易に行うべきではない。
・過度の太陽光への暴露はアトピー性皮膚炎の皮疹の悪化因子の一つになるので、紫外線の強い季節・時間帯などに長時間外出する際は、紫外線吸収剤を含まないサンスクリーン製品を使用することを考慮する。

女性特有の病気

生理とは、子宮の内側に存在する内膜組織がはがれるときに生じる生理的出血のことをいいます。子宮内膜は受精卵が着床する場所のため、毎月ベッドメイキングしているようなイメージ。また、生理は専門用語で月経と呼ぶ。
生理は昔と比べると年々早くなっており、世界的にも低年齢化の傾向がみられ、現在では平均12才ごろに初めての生理を迎えるといわれています。

閉経とは生理が1年間止まってしまうことで、日本人の平均閉経年齢は約50才である。

・月経前症候群（PMS：Premenstrual syndrome）は、生理が始まる3～10日前くらいに生じる身体的症状（頭痛、腰痛、むくみ、胸のはり）や精神的症状（イライラや無気力感）のことをいいます。原因として、排卵から月経までの間で女性ホルモンが急激に低下するためだといわれています。カフェインやアルコール、喫煙や仕事の負担を減らすと改善することがある。

・子宮内膜症は生理痛の原因のひとつであり、子宮内腔にしか存在しないはずの子宮内膜が子宮筋層内や腹膜、卵巣などに散在する病気です。生理の度に出血し、周囲の組織と癒着し、最終的には生理周期以外にも慢性的な痛みを引き起こします。全身の血管内皮機能を障害するため、産科疾患（早産や低出生体重児、妊娠高血圧症など）や脳循環器系（脳梗塞、心筋梗塞、狭心症など）の病気との関連性があるといわれている。

・卵巣チョコレート嚢腫は子宮内膜症のひとつであり、子宮内膜が卵巣内に発生し、古い血液が卵巣の中に溜まった結果できる卵巣嚢腫のことをいいます。古い血液はチョコレートのように見えることからこのような名前が付けられました。

・子宮筋腫は、子宮筋層の中や外にできる良性腫瘍です。健康診断を受けた40代の女性のおよそ4人に1人は子宮筋腫が見つかります。

・子宮腺筋症は、子宮内膜に似た組織が子宮筋層内に発生し、子宮が肥大する病気です。

産婦人科は、産科と婦人科の両方を兼ねた病院である。
産科では妊娠や出産、婦人科ではそれ以外の女性特有の病気を扱います。

参考
「やさしく解説　産婦人科のおはなし」著者：小松　一

「糖尿病」

糖尿病の診断方法

糖質制限

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健康/医療
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